Диссертация (1174230), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Роль системы НУП в патогенезеХСН очень велика, так как она является основным фактором, противостоящимренин-ангиотензиновой,симпатоадреналовойсистемам,альдостеронуивазопрессину (C. Hall, 2001). Изучение NUP началось с середины 50-х годов,когда в кардиомиоцитах были обнаружены гранулы, аналогичные грануламэндокринных желез. Исследованиями последних лет показано, что теперь речь23идет уже о существовании группы НУП (С.Н. Борисов с соавт., 2012). Внастоящее время известны 4 типа натрийуретических пептидов:1. Пептиды предсердий, их называют также пептидами А-типа.
ANPсостоит из 28 аминокислот и синтезирующегося в предсердиях и в значительноменьшей степени в желудочках (обнаруживают его также в мозгу, передней долегипофиза, легких и почках). Установлено, что ANP является продуктомвнутриклеточного ферментативного расщепления пептида-предшественника на Сконцевой фрагмент ANP и биологически неактивный N-концевой ANP (N-проANP). В середине 80-х гг. впервые было показано увеличение концентрации ANPпри СН.2. В 1988 г. Sudoh из Matsuuo’s research group выделил из мозга свиньи NUP,схожий с ANP, который был назван мозговой натрийуретический пептид (В-тип) BNP.
В настоящее время установлено, что BNP состоит из 32 аминокислот иосновным источником его является миокард желудочков сердца, а не мозговаяткань. BNP (1–32) — гормонально активный продукт деградации проBNP. Другимостатком является неактивный N-концевой пептид (или N-проBNP). Такимобразом, ПНП и МНП сначала синтезируются как прогормоны (про-ПНП и проМНП). Под влиянием соответствующих стимулов к высвобождению онирасщепляются и поступают в циркулирующую кровь в виде пептидов.
Сконцевые фрагменты их гормонально активны, но в крови присутствуют вэквивалентных концентрациях и N-концевые фрагменты.3. Также выделен эндотелиальный натрийуретический пептид - НУП С(ЦНП или CNP) секретируемый главным образом сосудистым эндотелием, нообнаруживается также в миокарде предсердий, желудочков и в почках.4. D-тип натрийуретического пептида (DNP) выделен из яда змеи зеленоймамбы, он состоит из 38 аминокислот.Все 4 натрийуретических пептида имеют сходную молекулярную структуруиобладаютширокимспектромсходныхфизиологическихэффектов.Натрийуретические пептиды - физиологические антагонисты ангиотензина II в24отношении стимуляции секреции альдостерона, усиления реабсорбции натрия иповышения сосудистого тонуса. Повышение плазменной активности ренина иконцентрации альдостерона вызывает ремоделирование левого желудочка,накопление фиброзной ткани в миокарде под влиянием ангиотензина II иразвитие систолической и диастолической дисфункций, которые служат ведущейпричиной сердечной недостаточности почти у половины пациентов.
Кроме этого,ANP и BNP усиливают проницаемость вен, вызывая перемещение жидкой частиплазмы во внесосудистое пространство (снижение преднагрузки), и уменьшаюттонус симпатической нервной системы (А.А. Яковлев, 2009). Основнымисостояниями, приводящими к повышению концентрации в крови ANP и BNPявляются растяжение предсердий и повышение трансмурального давления впредсердиях и желудочках, ишемия миокарда, артериальная гипертензия,повышенная продукция эндотелина-1, тахикардия, гипоксия и физическаянагрузка (К.С.
Гулян, 2011). ANP и BNP считают сердечными гормонами,регулирующими объем жидкости в организме и АД, уменьшающими пред- ипостнагрузку на сердце. Повышение уровня предсердного и мозговогонатрийуретических пептидов в крови происходит уже на ранней стадии ХСН.Высокий уровень этих гормонов значительно связан с повышенной смертностьюи заболеваемостью (T. Lukowucz, 2005). На ранней стадии сердечнойнедостаточности повышенная секреция данных пептидов может ослабить илидаже задержать появление системной и почечной артериоконстрикции, венознойконстрикции с нарастанием сердечной преднагрузки, задержки натрия почками.
Убольных с явными признаками СН введение синтетического BNP, напротив,снижает давление заклинивания легочных капилляров и повышает сердечныйвыброс (И.А. Бондарь, 2011).Определение НУП является специфическим и чувствительным тестом,позволяющим предсказать вероятность развития ХСН у лиц пожилого возраста.Целый ряд исследований убедительно доказал прямую связь между повышениемконцентраций пептидов и тяжестью клинического состояния пациентов, их25функциональным классом ХСН. Ключевая роль РААС в опосредовании снижениячувствительности почек к системе ПНФ имеет фундаментальное значение приХСН. Развитие данного феномена драматически меняет картину заболевания,являясь своеобразным пусковым моментом в манифестации основных симптомовХСН. В 1998 г. T. McDonagh и соавт. в крупном исследовании показали, что длявыявления дисфункции левого желудочка по критерию уровня BNP 17,9 нг/мл ивыше в подгруппе пациентов старше 55 лет с ИБС чувствительность составила 92%, специфичность - 72 %, отрицательное предсказательное значение - 98,5 %.
A.Maisel и соавт. (A. Maisel, P. Krishnaswamy, R. Nowak, 2002) установили болеевысокое значение границы BNP для диагностики ХСН — 38,5 нг/мл.В исследовании Hillingdon Heart Failure Study, проведенном среди 122жителей западного Лондона, M. Cowie и соавт. оценивали содержание NUP упациентов, направленных в клинику с предположительным диагнозом ХСН.После тщательного сопоставления клинических данных и показателей NUPдиагноз ХCH мог быть исключен в 98 % случаев при уровне ANP выше 18,1нмоль/л (62,6 нг/мл), а BNP — выше 22,2 нмоль/л (76,8 нг/мл) При этомспецифичность теста, реализованного исключительно в амбулаторной практике,составляла 84 %.Необходимо отметить, что NUP В-типа очень удобны для практики.
Анализкрови может быть взят в любое время суток, что делает ненужным стандартнуюутреннюю методику забора крови натощак. N-pro-ВNP стабилен в плазме втечение 2 суток при комнатной температуре и до 3 суток при температуре 2–8°С,что позволяет направить пробу на исследование этого показателя даже наследующий день (J. Cleland, 2004).
Так как гиперпродукция НУП начинается ужена ранней стадии развития ХСН, то ПНУП – единственный нейрогуморальныймедиатор, содержание которого рассматривается в рекомендациях по диагностикеХСН Европейского общества кардиологов как возможный диагностическийкритерий наличия бессимптомной дисфункции миокарда. Из изложенного вышеясно, система натрийуретических пептидов - это не некая обособленная26физиологическая система в организме. Она существует во взаимодействии ипротиводействии с другими системами — симпатической и парасимпатической,РААС, эндотелиновой, простагландиновой, цитокиновой и др.
Углубляютсяпоиски новых аспектов действия НУП, а также путей и средств использованияполученныхзнанийвинтересахмедицинскойнаукиипрактическогоздравоохранения. Однако многие вопросы возрастных отличий в дисбалансесистемы натрийуретических пептидов остаются открытыми.В последние годы получила развитие теория иммунной активации приразвитии ХСН. Известно, что иммунная защита организма «срабатывает» нетолько при инфекционных агрессиях, но реагирует также на любое стрессовоевоздействие, в том числе ишемию, гемодинамическую перегрузку, интоксикациюи т.д., т.е. на те воздействия, которые являются причиной развития и сердечнойнедостаточности (Е.С.
Яровова, 2012). Иммунная система представляет собойфункциональновзаимосвязанныйкомплексорганов,тканейиклеток,регуляторных пептидов, которые обеспечивают защиту от чужеродных антигенов,сохранениегенетическидетерминированногоантигенногопостоянстваорганизма, его рост и развитие. Патологическая взаимосвязь хроническойсердечной недостаточности (ХСН) с активацией иммунной системы может бытьобусловлена возникающими при ХСН расстройствамимикроциркуляции,усилением застоя, нарастанием гипоксии периферических тканей и миокарда,метаболическими расстройствами и проявляться нарушением как клеточного, таки гуморального звеньев иммунитета, в основе которых, видимо, лежатвоспалительные повреждения тканей.
Повреждение миокарда инфекционного,ишемического, постгипоксического, стрессиндуцированного генеза может бытьрезультатом как прямого, так и опосредованного цитотоксического воздействия, т. е. втой или иной степени является иммуноопосредованным. Придается значениеиммунологическому дисбалансу с дисфункцией фагоцитоза, повышению уровняиммуноглобулинов и естественных киллеров, неадекватной активации илисупрессии субпопуляций лимфоцитов, изменению цитотоксической активности,27повышению уровня провоспалительных цитокинов. Развивающаяся при этомсердечнаянедостаточностьсопровождаетсягиперпродукциейнейрогормонов,инициирующих ремоделирование и прогрессирующую дисфункцию миокарда сослаблением его сократимости.Иммуно-воспалительнаяактивациярассматриваетсясегоднякакпринципиально новая модель формирования и прогрессирования сердечнойнедостаточности. Согласно этой концепции неспецифическая активация макрофагови моноцитов в плазме и межтканевой жидкости при тяжелых расстройствахмикроциркуляции и развивающейся при этом системной гипоксии, являетсяиндукторомсинтезапровоспалительныхцитокинов,определяющихразвитиемиокардиальной дисфункции.
Существует предположение, что именно активация Тклеточного цитокинного каскада, в значительной степени обусловливающегопродукциюиндуктороморганоспецифическихмиокардиальногоиммунологическихизмененийаутоантител,повреждения.убольныхявляетсяТакимнепосредственнымобразом,хроническойизучениесердечнойнедостаточностью позволит выйти на новый уровень понимания патогенезаданной нозологии.При многих заболеваниях, прежде всего сердечно-сосудистых, принятаперекисная концепция патогенеза, согласно которой развивается дисбаланс междупродуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ) и компонентами системыантиоксидантной защиты. Например, при ХСН и других заболеваниях сердечнососудистой системы происходит активация свободнорадикального перекисногоокисления липидов (М.В.
Лунёва, 2006).В физиологических условиях ПОЛ обладает рядом саногенных эффектов(G.P.Littarru,2007).Существуетпостоянныйбазальныйуровеньлипопероксидации, особенно характерный для тканей с высоким уровнемметаболической активности. Однако под воздействием ряда факторов, таких какстарение, происходит резкое усиление активности ПОЛ, которая выходит зарамки физиологического процесса и приобретает деструктивное антисаногенное28воздействие (S.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
