Диссертация (1174209), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Так, в последующем, большая надежда былавозложена на препарат Финголимод, в связи с тем, что в ходе ряда клиническихисследований у больных с РРС было зарегистрировано замедление атрофическихпроцессов в ЦНС на фоне данной терапии. Однако, в ходе исследованияINFORMS, была продемонстрирована неэффективность препарата Финголимоддля лечения больных ППРС [97].При ППРС отмечается значимое вовлечение «цитокинового сигнальногопути», ключевую роль в реализации которого играют гены ССL5 и CXCL13 [98].Итогом данных каскадных реакций является, в том числе, и повышеннаямиграционнаяактивностьклетокиммуннойсистемы.Хроническаянесостоятельность ГЭБ в сочетании с повышенной миграционной активностьюлимфоцитов при ППРС и являются в настоящее время предметом пристальноговнимания для разработки патогенетической терапии данной формы заболевания.Вероятно, именно этой особенностью патогенеза и можно объяснить всю неуспешность ранее применяемых лекарственных препаратов в ходе клиническихисследований у больных ППРС (глатирамера ацетат, бета интерфероны,митоксантрон, финголимод).Одним из современных и весьма успешных направлений в плане терапиипациентов с РС в настоящее время является разработка моноклональных антител,которые достаточно успешно применяются при агрессивном течении РРС.ПопыткапримененияпрепаратаРитуксимаб(химерноеанти-CD20моноклональное антитело) у больных ППРС в ходе клинического исследования40OLYMPUS в сравнении с плацебо показала, что у более молодых пациентов сболее короткой длительностью заболевания и наличием активных очагов поданным МРТ в начале терапии отмечается положительная динамика на фонелечения в виде снижения степени воспалительных реакций, что возможно связанос В-клеточной деплецией [99].В сентябре 2015 года были опубликованы обнадеживающие данные еще вотношении одного моноклонального антитела – Окрелизумаб (гуманизированноеанти-CD20 моноклональное антитело) [100].
В исследовании ORATORIOпрепарат Окрелизумаб показал свою хорошую переносимость и высокуюэффективность в виде значительного снижения рисков прогрессированияинвалидизации на 12 неделю (на 24%) и на 24 неделю (на 25%) применения вдозировке 600 мг внутривенно каждые 24 недели по сравнению с плацебо. Внастоящее время препарат применяется для лечения как РРС, так и ППРС и ВПРСс признаками активности во всем мире (в октябре 2017 года препаратзарегистрирован на территории РФ).Полученные результаты в отношении эффективности моноклональныхантител дают надежду достаточно большой группе больных с ППРС на изменениеранее негативного прогноза на позитивный.
Но, не смотря на позитивныетенденции в патогенетической терапии, для всех остается очевидным, что, как ипри РРС, лечение больных с ППРС должно начинаться на ранних этапах развитиязаболевания, что требует достаточно серьезного подхода к диагностическималгоритмам при постановке диагноза.Регистрируемые случаи активного воспалительного РС (КСБ и болезньМарбурга) заставляют задуматься о тактике медикаментозного ведения и этойкатегории больных.
В связи с относительной малочисленностью группыпациентовисвязанноесэтимнедостаточноеколичествоинформацииобщепринятого протокола ведения к настоящему времени не разработано. Вострый период, согласно международному консенсусу специалистов (основанныйна данных публикаций), необходимо применять гормональную пульс-терапию в41качестве первой линии и плазмаферез в качестве второй [85,101].
Применениецитостатическойазатиопринтерапиидолжныпрепаратамирассматриватьсямитоксантрон,циклофосфамидив индивидуальном порядке. Такжеопубликованы данные о применении препарата Алемтузумаб у пациента снеэффективностью получаемых ранее гормональной пульс-терапии, плазмаферезаи циклофосфамида [88]. В настоящее время, по мнению многих специалистов,при наличии критериев диссеминации в пространстве и времени (при выполнениикритериев постановки РС) для предотвращения в последующем рецидивовзаболевания необходимо применять препараты, изменяющие течение РС [77].
Ноданнаяточказрениянеподкрепленарезультатамирандомизированныхмногоцентровых исследований, так как когорта данной категории больныхмалочисленна. В ряде публикаций упоминается о применении в качествепатогенетическойтерапиипрепаратовбетаинтерферона[88,101,102].Опубликованы данные по успешному применению препарата натализумаб упациента с Бало-подобным очагом демиелинизации на фоне достоверногоремитирующего РС [102]. Также возникает вопрос в отношении дальнейшейтактики ведения пациентов при выявлении у них только радиологическихпроявлений болезни (клинически протекающих бессимптомно).С учетом появления все более новых и эффективных препаратов,изменяющих течение РС, встает вопрос о тактике ведения больных разнымиформами РС, о NEDA (отсутствие активности заболевания клинически,рентгенологически и прогрессирования инвалидизации).
В связи с этимразрабатываются протоколы ведения больных, критерии оценки эффективностиприменяемых препаратов (в том числе и в РФ).***Проведенный анализ международной литературы показал, что изучениеэпидемиологии, этиологии и патогенеза рассеянного склероза проводитсядостаточно активно и успешно. Учитывая существенное превалированиепациентов с РРС над другими типами течения достаточно логичным является то,42что и основная масса разрабатываемых препаратов нацелена именно на даннуюкатегорию больных.
Но недостаточное изучение особенностей эпидемиологии,этиологии и патогенеза отдельных форм РС, таких как ППРС и АВРС, приводит витоге к тому, что к настоящему времени так и не разработаны четкие алгоритмыведения данной категории больных.Таким образом, актуальным является проведение сравнительного клиникоэпидемиологического анализа между больными с РРС и атипичным РС (ППРС иАВРС). Изучению данных аспектов и посвящена данная работа.43Глава 2.
Характеристика материалов и методов исследованияДля решения поставленных в работе задач были обследованы 346 больных сдостоверным диагнозом «рассеянный склероз». Все пациенты до обследованияподписали информированное согласие пациента (утверждено на заседанииЭтического комитета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России№ 119 02 июля 2012) после ознакомления и обсуждения всех возникшихвопросов. После пациенты были разбиты на три основные группы:1. Пациенты с типично протекающим ремиттирующим РС (группа контроля) –135 пациентов, из них женщин 71,85% (97 пациентов) и мужчин 28,15% (38пациентов), средний возраст дебюта 29,22±7,58 лет;2.
Пациенты с активным воспалительным РС (АВРС) - злокачественные формыРС с большими очагами по данным МРТ – 100 пациентов, из них женщин73%(73 пациента) и мужчин 27% (27 пациентов), средний возраст дебюта31,48±10,86 лет (набор проводился в 2-х крупных российских центрах РС);3. Пациенты с первично-прогрессирующим РС – 111 пациентов, из них женщин46,85% (52 пациента) и мужчин 53,15% (59 пациентов), средний возрастдебюта 38,48±10,37 лет (набор проводился в 4-х крупных российских центрахРС).Для проведения анализа вовлеченности полиморфных вариантов геновиммунного ответа в патогенез ППРС было проведено сравнение генетическогоматериала двух групп:1.
Пациенты с ППРС – 111 пациентов (59 мужчин и 52 женщины)2. Здоровыеиндивиды-234здоровыхдобровольцабезпризнаковневрологических заболеваний (90 мужчин, 144 женщины, средний возраст 49.0 ± 20.1 лет) (предварительно также было предоставлено для ознакомленияинформированное согласие, утвержденное на заседании Этического комитета44ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России №119 02 июля2012, которое подписывалось после обсуждения всех возникших вопросов)На начальном этапе проводился сбор информации из базы данныхМосковского Городского Центра Рассеянного Склероза (ГБУЗ «ГКБ №11 ДЗМ»),в последующем в 2014 году реформированном в межокружное отделениерассеянного склероза ГБУЗ «ГКБ №24 ДЗМ».
Опираясь на международныеданные по изучению распространенности первично-прогрессирующего РС средивсей популяции больных РС (составляет до 10-15%) набор пациентов дляувеличения достоверности планируемых результатов проводился в 4-х крупныхРоссийских центрах рассеянного склероза:Москва (МГЦРС, в последующем межокружное отделение рассеянногосклероза при ГБУЗ «ГКБ №24 ДЗМ») – 48 больных;Новосибирск (Новосибирский областной центр рассеянного склероза и другихаутоиммунных заболеваний нервной системы) – 9 больных;Тюмень(ТюменскийобластнойЦентррассеянногосклероза(МСЧ«Нефтяник»)) – 16 больных;Екатеринбург(кабинетрассеянногосклерозаобластнойклиническойбольницы) – 42 больных.Набор пациентов с АВРС (злокачественные формы РС с большими очагамипо данным МРТ) в связи с малочисленностью исходной выборки согласно базеданных МГЦРС (в последующем МОРС ГБУЗ «ГКБ №24 ДЗМ») для увеличениядостоверности планируемых результатов проводился в 2-х крупных Российскихцентрах рассеянного склероза:Москва (межокружное отделение рассеянного склероза при ГБУЗ «ГКБ №24ДЗМ») – 69 больных;Тюмень(Тюменскийобластной«Нефтяник»)) – 31 больной.Центррассеянногосклероза(МСЧ45Для систематизации данных была разработана электронная карта больного всистеме Microsoft Access, содержащая информацию о демографических данныхпациентов,данныханамнезазаболевания(возрастихарактердебюта,длительность первой ремиссии, шкалу EDSS, возможные триггерные факторы,наследственный анамнез), данные дополнительных методов обследования (МРТголовного и спинного мозга, лабораторные показатели (иммунологическоеисследование на anti-HCV-1-IgG, anti-HCV-2-IgG, anti-CMV-IgG, EBNA-IgG,уровень сывороточного пролактина).
Иммунологическое исследование крови наAnti-HSV-1-IgGиAnti-HSV-2-IgGпроводилосьприпомощиИФА.Иммунологическое исследование крови на EBNA и anti-CMV-IgG производилоськоличественнымметодом.Приисследованиисывороточногопролактинапроизводился расчет процента превышения нормы, так как уровень пролактинадля разных фаз менструального цикла репродуктивного периода и менопаузы уженщин различен.На втором этапе проводилось амбулаторное обследование больных. Дляподтверждения диагноза использовались международные критерии MacDonald2010 [68].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
