Диссертация (1174209), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Изначально это был маршрут21набегов варягов в страны Европы, а также на Византию, а со временем сталторговым. Помимо этого варяги подселялись к славянским племенам - из варяговбыл призван Рюрик (первый князь древней Руси), преимущественно из варяговформировались княжеские дружины. Иными словами на протяжении длительноговремени происходило массовое переселение выходцев с территории современныхСкандинавских стран на территории древней Руси и их ассимиляция на бытовом икультурном уровне - варяги становятся русскими.Еще один период в истории древней Руси, оказавший громадное влияние наразвитие славянских народов - монголо-татарское иго. За 200 с лишним летмонгольского ига все сферы жизни русского общества претерпели глубокиеизменения.
Несмотря на утверждение, что из-за различия вероисповеданийрусская народная масса с татарами не смешивалась (посредством браков),многочисленные случаи насилия со стороны монголо-татар над русскимиженщинами, совместные браки дочерей русских князей и ордынских хановприводили к ассимиляции русских и татар. Недаром существует поговорка:«Поскобли русского - и увидишь татарина».Далее крупной вехой на пути продвижения славян на восток являетсяприсоединение Сибири и Дальнего Востока к России, начатое во время правленияИвана Грозного. Начавшись походом Ермака, нанесшим поражение последнимтатарским ханствам в Сибири, оно нашло свое продолжение в строительствекрепостей, городов и дорог, и, в конечном счете, в массовом переселенииславянского населения из европейской части России в Сибирь и на ДальнийВосток. Параллельно с этим происходило сближение переселенцев славян икоренных жителей на бытовом и культурном уровнях, что выразилось враспространении среди них христианства, оседлого образа жизни, заключениисмешанных браков.В последующем с началом бурного развития промышленности с начала 17века миграция населения на территории современной России приобрелаустойчивый характер в связи с востребованностью рабочей силы на вновь22открывающихсяпредприятиях.Примерымассовогопереселения:индустриализация в предвоенные годы, эвакуация промышленности на восток в1941 году, освоение целинных земель.Рисунок 1.1 - Основные направления перемещения населения [28]Послестольпристальногоисторическогоизучениямиграционныхпроцессов становится понятен путь больного РС и его фенотипическаятрансформация в больного ППРС.1.3.Эпидемиологические исследования первично-прогрессирующегорассеянного склерозаОсновная масса проведенных к настоящему времени эпидемиологическихисследований посвящена РС без подразделения на типы течения.
Лишьнебольшой процент опубликованных зарубежных работ проводился с цельюсравнения клинико-эпидемиологических характеристик ППРС и РРС, ППРС и23ВПРС.Согласнополученнымданнымчастотавстречаемостипервично-прогрессирующего рассеянного склероза составляет от 7,9% до 21,7% от общейпопуляции больных РС [3, 4]. Возрастной интервал дебюта ППРС находитсямежду 37,3 и 42,7 годами, то есть в среднем первые признаки заболеванияпроявляютсяна10летпозже,чемРРС.Ещеоднимхарактернымдемографическим отличием ППРС от РРС является равное соотношение мужчини женщин, а также практически отсутствие встречаемости в детском возрасте.Относительно недавно, в 2005 году, были опубликованы данныепроведенного наблюдения за естественным течением РС у 2837 больных,проживающих в Великобритании, Колумбии и Канаде [29].
Именно ППРС былдиагностирован в 12,4% случаев (352 больных). Средний возраст дебюта уданных больных ППРС был в 40 лет, также отмечалось практически равноесоотношение мужчин и женщин, а длительность заболевания составляла всреднем 17 лет на момент исследования. Почти у 75% пациентов с ППРС ужечерез 7-8 лет от начала заболевания был отмечен выраженный неврологическийдефицит с EDSS=6,0 баллов.Годом позже группой французских ученых были опубликованы результатыболее детального сравнительного анализа данных 1844 больных с ППРС и ВПРС.Впервые было подмечено, что возраст дебюта ППРС приходится в среднем на 40лет как и возраст перехода РРС в ВПРС (тоже в среднем в 40 лет) [30].
Обратилона себя внимание и схожесть темпа прогрессирования заболевания в данных двухгруппах больных, хотя клинические характеристики дебюта заболевания сильноварьировали. Было отмечено, что прогрессирование неврологического дефицитапроисходитименнозасчетпораженияпреимущественноводнойфункциональной системе.В 2016 году зарубежными коллегами были опубликованы результаты ещеодного крупного эпидемиологического исследования, в ходе которого былозафиксировано снижение показателя распространенности ППРС среди общейпопуляции больных РС [31]. Это не могло остаться не замеченным, и был24проведен дополнительный анализ данных многих зарубежных регистров с цельювыявления причин.
В итоге было отмечено, что начиная с 1996 года и до 2000года, в период активного внедрения ПИТРС, происходило неуклонное снижениечастоты постановки диагноза ППРС у молодых пациентов и частые случаиошибочной постановки диагноза ВПРС у возрастных больных. Однако это неединственные причины снижение показателя распространенности ППРС - былопроизведено изменение критериев постановки диагноза ППРС (повысилась ихчувствительностьиспецифичность),атакжеулучшиласьдоступностьмедицинской помощи (внедрение новых методов обследования).1.4.Этиология рассеянного склерозаНе смотря на столь пристальное внимание научного мира к данномузаболеванию, точная причина развития РС так и не известна к настоящемувремени. Согласно многочисленным исследованиям выделяют две группыэтиологических факторов: наследственные факторы (генетические) и внешниефакторы (географические, токсические, социальные, пищевые, инфекционные)[19].
И именно взаимодействию данных факторов между собой и отводится рольтриггерного механизма. А вот вклад каждого отдельного фактора продолжаетизучаться.Известным фактом в настоящее время является то, что большую роль вэтиологии РС играет взаимодействие внешних факторов и особенностейструктуры большого количества генов, принимающих участие в регуляциииммунных процессов в организме. В настоящее время считается, что генетическаяпредрасположенность вносит свой вклад в развитие заболевания на 30%, аостальные 70% принадлежат негенетическим факторам. Но, к сожалению,современной медицине пока не удается предсказать возникновение болезни поданным факторам.25Геном человека – это полный набор генов, упакованных в 23 парыхромосом, определяющих как наш внешний вид, так и наше внутреннее строение.Хромосомы для удобства обозначения пронумерованы по порядку от 1 до 22 (впорядке уменьшения размера).
Половые хромосомы формируют 23-ю пару: двебольшие хромосомы Х у женщин, а у мужчин одна большая Х и одна маленькая Y(Х хромосома расположена между 7-й и 8-й хромосомами, а Y хромосома – самаямаленькая в геноме). Различные формы одного и того же гена, расположенные водинаковых участках (локусах) гомологичных хромосом называют аллели.Совокупность аллелей на локусах одной хромосомы формируют гаплотип. Так,например, наиболее устойчивые ассоциации РРС выявлены с DR2 гаплотипомDRB1*1501, находящемся на 6-й хромосоме, что было выявлено еще в 1970 году[32].В проведенных близнецовых исследованиях было показано, что уоднояйцевых близнецов вероятность развития РС составляет 25%, а у двойняшектолько 5% - то есть было доказано, что болезнь находится под генетическимконтролем (у однояйцевых близнецов развивается чаще, чем у разнояйцевых)[33]. В отношение семейных случаев РС имеющиеся на сегодняшний моментвремени наблюдения позволяют утверждать, что частота встречаемости не таквелика (не более 5% случаев), а также отмечается тот факт, что чем более далекоеродство, тем ниже риск развития заболевания.
То есть, РС не передается понаследству,анаследуетсяименногенетическаяпредрасположенностькзаболеванию, так как аллели, определяющие предрасположенность к РС, могутпередаватьсяотродителейдетям.Втожевремягенетическаяпредрасположенность к РС формируется несколькими генами (вклад поотдельности каждого мал). Также известно, что у каждого пациента за развитиезаболевания могут отвечать разные комбинации генов [34].Выделяют гены с сильным и слабым вкладом в развитие РС. Учитывая то,что для генетических исследований необходимо большое количество людей(тысячи)создаютсямеждународныеконсорциумыпоизучению26предрасположенности к РС.
В результате совершенствования и внедрения новыхтехнологийкнастоящемувременисталвозможенпоискгеновпредрасположенности по всему геному – GWAS (genome-wide association study) –полногеномный поиск ассоциаций [35]. После 10 лет скрининга в рамкахполногеномного поиска ассоциаций (GWAS) в европейских популяциях былсоставлен генетический атлас РС, который на 2017 год включал 110 вариантовриска,неотносящихсякглавномукомплексугистосовместимости,принадлежащих к другим 103 генетическим локусам (риcунок 1.2) [36, 37].Большая часть данных генов действительно имеет отношение к работе иммуннойсистемы.
И только всего несколько генов как факторы риска оказались общимидля разных этнических групп. Это требует особого внимания для проведениядальнейших генетических исследований.Рисунок 1.2 - Генетический атлас рассеянного склероза [36, 37]27Кроме упомянутого выше HLA-DRB1, как фактора риска развития РСиграют значение и другие гены: IL7RA, IL2RA, СD40, CD6, CLEC16А,TNFRSF1A, IRF8. В отношение же ремиттирующего РС еще и гены,локализованные на 1-й хромосоме (SH2D2A, FAS ligand), на 6-й хромосоме(CD24), на 7-й хромосоме (TAC1, PAI-I), на 11-й хромосоме (UCP2) и 17-йхромосоме (RANTES (CCL5), CCL3 (MIP-1 alpha, SCYA3)) [19].При изучении генетических аспектов возникновения ППРС рядом работбыло продемонстрировано, что и ППРС и РРС могут возникать у однояйцевыхблизнецов.
Более глубокий анализ иммуногенетики показал, что риски развитияППРС, также как и ремиттируюшего РС, связаны с главным комплексомгистосовместимости 2 класса, а именно, имеется высокая корреляция с DR2гаплотипом DRB1*1501 главного комплекса гистосовместимости 2 класса на 6-йхромосоме [9,10,38]. Более детальное изучение генетических маркеров ППРСпоказало, что имеется нарушение экспрессии гена Т-клеточной пролиферации(IL7R) у больных ППРС, но эти данные в настоящее время пока требуют болеедетальной проверки [12].Выявление носительства еще не является подтверждением того, чтозаболевание разовьется – при наличии неблагоприятных аллелей каждого из этихгенов отмечается только увеличение шансов заболеть не более чем в 2 раза.
Тоесть, само определение генов предрасположенности к РС не вносит большойвклад в предсказание развития заболевания, но помогает определить егопатогенетические механизмы, что в свою очередь способствует поиску новыхмишеней для лечения. Однако не стоит забывать, что примерно 30% генов,вязанных с рисками развития РС, также ассоциированы и с другимиаутоиммунными заболеваниями. Вероятно, имеет значение сочетание какгенетических, так и негенетических факторов риска в разной комбинации истепени воздействия. Также немало важное значение имеет и эпигенетическаярегуляция [39,40]. Эпигенетические механизмы предназначены для передачисигналов из внешней среды и определения генов, которые будут активными, а28какие нет.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
