Диссертация (1174209), страница 5
Текст из файла (страница 5)
К эпигенетическим механизмам относят ковалентную модификациюДНК и/или гистонов и действие малых регуляторных РНК.К сожаления пока нет понимания всех тех механизмов взаимодействияфакторов риска, отвечающих не только за развитие РС, но и за тяжесть течения иответ на терапию. Это свойственно для всех заболеваний с полигенным типомнаследования.За последнее десятилетие представления об этиологии и патогенезе РСпретерпели значительные изменения.
К настоящему времени ни у кого невызывает сомнения, что в этиологии РС существенную роль играют и внешниефакторы. Среди наиболее вероятных внешних факторов, участвующих в запускеиммунопатологического процесса, традиционно перечисляются стресс, различныеинфекции, интоксикации и особенности диеты.Наиболее активно обсуждается персистирующая инфекция в ЦНС или ворганизме в целом, что может являться мощным триггером в отношении запускаиммунопатологического ответа как напрямую, так и через активацию каскадааутоиммунных процессов у пациентов с РС [41]. Однако, не смотря напристальное изучение данного вопроса, остается не достаточно изученным вкладв развитие РС одного специфического вируса или совокупности вирусных агентов[42].По результатам ряда ранее проведенных работ, одним из потенциальныхкандидатов в качестве персистирующей инфекции, к которому на протяжениипоследних лет уделяется повышенное внимание, является вирус Эпштейн-Барр(EBV) [43,44,45,46].
Эпидемиелогические исследования показывают достовернуюсвязь между инфицированностью EBV и РС [47,48]. Отмечено, что более высокийуровень титров антител к EBV стойко определяется в сыворотке пациентов с РСпо сравнению со здоровыми людьми [43]. Также известно, что высокие титрыanti-EBNA у здоровых людей сильно связаны с высоким риском развития РС вбудущем [49]. К настоящему времени достоверным фактом является то, что EBV29запускает ряд механизмов, приводящих к дестабилизации иммунных процессов,включающиемолекулярнуюмимикрию,индукциюпровоспалительныхцитокинов и формирование клона В-клеток памяти. Хроническая персистенцияEBVинфицированныхВ-клетоквЦНСможетинициироватькаскадиммунопатологических реакций, вследствие чего и происходит повреждениеткани ЦНС у больного РС.
Это подтверждается тем, что EBV-специфическиеCD8+ Т-клетки накапливаются в большом количестве в ликворе больных РС [50].ПерсистирующаяинтратекальнаяВ-клеточнаяактивацияявляетсяспецифическим признаком при РС, а В-клетки и плазматические клетки являютсянеотъемлемой частью воспалительных инфильтратов в очагах в белом веществеголовного мозга при РС [51,53]. У пациентов с прогрессирующим излокачественным течениями РС (при достаточно тяжелом воспалительном инейродегенеративном процессах) описываются большие агрегации В-клеток вочагах [46,52,53].Достаточно активно обсуждается и вклад гормональных факторов вразвитии РС – как и другие аутоиммунные заболевания, РС существенно чащевстречается у женщин, чем у мужчин [54]. Более того, дисбаланс половыхгормонов может являться триггером для реактивации EBV из латентногосостояния, что приводит в свою очередь к увеличению экспрессии вирусныхагентов и запуску иммунопатологиечких реакций [55].В 2002 году рядом ученых было выдвинуто предположение о том, чтоиммунная и эндокринная системы взаимодействуют в том числе посредствомактивирующего влияния пролактина на выработку провосполительных цитокинов[56].
В более поздний период, в 2009 году, были опубликованы данные поизучению уровня сывороточного пролактина у подростков с ремиттирующим РС[57].Былапродемонстрированазависимостьуровняпролактинаотвоспалительной активности очагов заболевания по данным МРТ, а именно,уровень сывороточного пролактина у подростков с наличием контраст-30накапливающих очагов на МРТ оказался достоверно выше, чем в группе сотсутствием активности по данным МРТ.Ряд генетических исследований позволил выявить, что ген, кодирующийвыработку пролактина, располагается на 6р-хромосоме около 11-го теломераHLA-DRB1, а гены, кодирующие рецепторы к пролактину, на 5р-хромосоме врайоне 12-13-х теломеров, которые ассоциированы в различных популяциях с РС[58].
В связи с этим, становится понятным, что повышенный уровень пролактинав сыворотке крови может служить маркером предрасположенности к РС.В итоге, в настоящее время РС считается мультифакториальнымзаболеванием, развивающееся при участии воздействия вирусов, фактороввнешней среды и гормональных факторов, при исходном наличии генетическойпредрасположенности. Вклад каждого фактора оценивается по разному –считается, что генетические факторы влияют на заболеваемость, а факторыокружающей среды на возможные варианты клинических проявлений [59].1.5.Некоторыеаспектыпатогенезапервично-прогрессирующегорассеянного склерозаВ 2006 году опубликован литературный обзор по ряду проведенных ранееработ, в ходе которых было выявлено, что скорость и характер прогрессированияпри ППРС и ВПРС схожи.
В последующем это и послужило причиной дляпредположения ведущего механизма в патогенезе развития ППРС именноаксональнойдегенерации,котораяилежитвосновенакопленияневрологического дефицита при ВПРС [60]. Ранее группой исследователей, воглаве с T. Revesz, было проведено гистологическое/ цитологическое исследованиеочагадемиелинизациибольногоППРС[61].Ученымибылоотмеченосущественно меньшее содержание воспалительных клеток в сравнении с очагомдемиелинизации больного ВПРС.
Эти данные, в сочетании с ранее проведенным31МРТ исследованием, показали, что при ППРС в меньшей степени происходиточаговое поражение белого вещества.В очагах демиелинизации при ППРС отмечается потеря олигодендроцитов[62,63] и менее острое аксональное поражение, чем в очагах при РРС [64].Группой исследователей указывается, что во внешне неизмененном беломвеществе больных как с ППРС, так и с ВПРС выявляется выраженнаядемиелинизация и диффузные изменения с активацией микроглии и аксональнымповреждением, что в очередной раз указывает на схожесть протекающихпроцессов при двух данных типах течения РС [65].
Более того, и в корковомсером веществе также отмечаются процессы демиелинизации. При детальномморфологическом исследовании очагов демиелинизации у больных РРСобращают на себя внимание более значительные изменения белого веществаименно локального характера, то есть имеется четкое разграничение междупораженными участками белого вещества и не пораженными. Все это позволяетнам выделить четкие различия между РРС и ППРС, а именно, при ППРСотмечается более выраженные патологические изменения в виде диффузногоаксонального повреждения в белом веществе и корковая демиелинизация вотличиеотРРС,гдеимеетсятольколокальноепоражениевочагедемиелинизации.Для объективизации атрофических процессов в ЦНС как проявлениянейродегенерации,внастоящеевремяприменяютМРТ-морфометрию.Атрофические процессы у больных ППРС и ВПРС обнаруживаются при помощиданной методики, как в головном мозге, так и в спинном мозге, уже на начальныхэтапах прогрессирования.
Рядом исследований показана достоверная связьатрофических процессов с нарастанием инвалидизации.Помимо локального, острого повреждения нейронов при воспалительныхпроцессах,существуют,какупоминалосьвыше,ещеидиффузныенейродегенеративные изменения в ЦНС больных РС. Проведение МРспектроскопии и анализ изменения содержания N-ацетиласпартата (NAA)32позволяет выявить потерю нейронов и во внешне неизмененных белом икорковом сером веществе головного мозга. Одним из возможных объясненийдиффузной нейрональной потери может служить именно вторичная валлеровскаядегенерация как следствие очагового аксонального повреждения.Отдельного внимания заслуживают данные, полученные при изучениигематоэнцефалического барьера (ГЭБ) у больных РС. В 2007 году былиопубликованы результаты исследования по изучению состояния ГЭБ у больныхППРС и ВПРС [66]. Проводилось исследование внешне неизмененных белого икорковогосероговеществаголовногомозганапредметпризнаковнесостоятельности ГЭБ, которая была выявлена не только в активных очагах, но ив хронических неактивных очагах, а также во внешне неизмененных белом икорковом сером веществе головного мозга и при ППРС и при ВПРС.
Полученныерезультаты также могут объяснять наличие у данной категории больных схожихдиффузных изменений в ЦНС.1.6.Клинико-МРТкритериидиагностикипервично-прогрессирующего рассеянного склерозаВ настоящее время для улучшения диагностики РС внедрены клинико-МРТкритериипостановкидиагноза.Данныекритериипериодическипересматриваются группой международных экспертов MAGNIMS. Во всехдиагностических критериях ППРС выделяется как отдельная форма рассеянногосклероза.Всвязистем,чтонетникакихдоказательствтого,чтонейровизуализационные характеристики больных ремиттирующими формами РСсущественно отличаются от таковых у больных ППРС, экспертная группаMAGNIMSпришлакзаключению,чтоприменениеединыхкритериевсущественно облегчит диагностическое обследование больных с ППРС [67]. В2009 году МРТ критерии, характеризующие диссеминацию патологическогопроцесса в пространстве и во времени, были предложены для диагностики как33ППРС, так и РРС, и более четко были изложены в виде модифицированныхкритериев Макдональда 2010 года [68,69].
Согласно данным критериямдиссеминация патологического процесса в пространстве при ППРС определяетсяналичием 2-х из следующих 3-х критериев: наличие одного и более очагов вголовном мозге в режиме Т2, по крайней мере, в одной из трех типичных для РСлокализаций(перивентрикулярно,юкстокортикально,инфратенториально);наличие двух и более очагов в режиме Т2 в спинном мозге; положительноеисследование ликвора на олигоклональные антитела IgG.Чувствительность применения критериев поражения спинного мозга иисследования ликвора на олигоклональные антитела IgG была проанализированаретроспективно на примере когорты из 95 пациентов с ППРС [70].
В результатеданного исследования критерий диссеминации патологического процесса впространстве в 2016 году для спинного мозга был изменен с 2-х и более очагов на1 и более очагов (при этом не важно, являются эти очаги клинически значимымиили нет), что существенно упростило данный критерий и повысило егочувствительность. В отношение олигоклональных IgG в ликворе как критериядиссеминации патологического процесса в пространстве группа экспертовMAGNIMS пришла к заключению, что данный критерий должен использоватьсякак для РРС, так и ППРС в сомнительных случаях [67].В 2017 году группой МРТ экспертов в очередной раз проведен пересмотрклинико-МРТ критериев постановки диагноза РС [71]. Отдельным блоком быливыделены критерии клинически изолированного синдрома (КИС), пересмотреныи в некоторой степени были упразднены некоторые пункты критериевдиссеминации в пространстве и уточнены критерии диссеминации во времени дляРРС, а также пересмотрены МРТ критерии диссеминации в пространстве дляППРС (таблица 1.1).34Таблица 1.1 - Таблица.
МРТ критерии McDonald 2017 для РСРРСППРС1.7.Диссеминация в пространствеДиссеминация во времениНаличие очагов в двух из четырех Одновременное наличие очаговтипичных локализацийGd+ и Gd- в любое время(симптомные/асимптомные):(симптомные/ асимптомные) ≥1 очагов перивентрикулярно;Или ≥1 очага субкортикально/кортикально; Новые очаги в Т2-ВИ и/или Gd+ напоследующей МРТ ≥1 очага инфратенториально;Или ≥1 очага в спинном мозге.Наличие в ликвореолигоклональных IgGДва из трех следующих критериев:Прогрессирование заболевания втечение 1 года (определяемое ≥1 очагов гиперинтенсивные в Т2-ВИретроспективно и проспективно)(симптомные/ асимптомные) в 1 илинезависимо от наличия илиболее областях мозга, характерных дляотсутствия клиническихРС (перивентрикулярно,обострений.юкстакортикально/субкортикально,инфратенториально); ≥ 2 очагов в Т2-ВИ в спинном мозге(симптомные/асимптомные); Наличие олигоклональных антителIgG в ликворе.Активныйвоспалительный(злокачественныйрассеянныйрассеянныйсклероз):болезньсклерозМарбурга,концентрический склероз Бало и псведотуморозный рассеянныйсклероз – современные представленияСогласно последним представлениям к злокачественным формам РС(разновидностьагрессивногоРС)относятсяфульминантныеформыРС,характеризующиеся быстрым ухудшением состояния, практически монофазнымтечением с высоким риском летального исхода в течение короткого промежуткавремени.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
