Диссертация (1174209), страница 2
Текст из файла (страница 2)
В связи с тем, что регистрируются все болеесовременныеПИТРС,становитсяочевиднымнеобходимостьперсонифицированного подхода к терапии с целью минимизации рисковинвалидизации пациентов. Прогнозирование типа течения РС на этапе дебютаможет способствовать реализации именно персонифицированной медицины.Степень разработанности темы исследованияВ настоящее время достаточно активно ведутся исследования генетическихмаркеров заболевания и доказано, что нет одного гена РС. Наиболее устойчивыеассоциации РРС выявлены с DR2 гаплотипом DRB1*1501, находящемся на 6-йхромосоме. Также, в отношение РРС, имеет значение полиморфизм генов IL2RА(CD25, 5-я хромосома) и IL-7RA (10-я хромосома), неоднократно полученыассоциации для генов, локализованных на 1-й хромосоме (SH2D2A, FAS ligand),на 6-й хромосоме (CD24), на 7-й хромосоме (TAC1, PAI-I), на 11-й хромосоме(UCP2) и 17-й хромосоме(RANTES (CCL5), CCL3 (MIP-1 alpha, SCYA3)) [5,6,7,8].8При изучении генетических аспектов возникновения ППРС рядом работ былопродемонстрировано, что и ППРС и РРС могут возникать у однояйцевыхблизнецов.
Более глубокий анализ иммуногенетики показал, что риски развитияППРС, также как и РРС, связаны с главным комплексом гистосовместимости 2класса, а именно, имеется высокая корреляция с DR2 гаплотипом DRB1*1501главного комплекса гистосовместимости 2 класса на 6-й хромосоме [9, 10, 11].При более детальном изучении генетических маркеров ППРС выявлено, чтоимеется нарушение экспрессии гена Т-клеточной пролиферации (IL7R)убольных ППРС, но эти данные в настоящее время пока требуют более детальнойпроверки [12].Несмотря на достаточно активное изучение эпидемиологии и генетикирассеянного склероза, многие вопросы так и остаются до конца не выясненными,так как основная масса работ посвящена именно РРС.
Остается так и не яснымклинико-эпидемиологические аспекты АВРС и ППРС.Цель исследованияВыявлениекомплексафакторов,влияющихнарискиразвитияиособенности течения атипичного течения рассеянного склероза (злокачественныеформы и ППРС) в отличие от РРС, с последующей разработкой оптимальногоалгоритма прогнозирования и выбора тактики ведения.Задачи исследования1. Провестисравнительныйанализэпидемиологическиххарактеристиктруднокурабельных форм РС (активный воспалительный РС (АВРС) собразованием больших очагов) с типично протекающим ремиттирующим РС(РРС).92. Провестисравнительныйанализэпидемиологическиххарактеристикпервично-прогрессирующего РС с типично протекающим РРС.3.
Изучить особенности клинических проявлений дебюта АВРС и ППРС.4. Изучить возможное влияние сопутствующих соматических заболеваний наформирование разных типов течения РС.5. Анализфакторовгенетическойпредрасположенностикпервично-прогрессирующему течению РС и активному воспалительному РС.6. Разработка оптимального алгоритма прогнозирования типа течения РС длясвоевременного выбора тактики ведения с учетом внешних и генетическихфакторов.Научная новизнаПроведенныйхарактеристиксравнительныйактивногоанализвоспалительногоклинико-эпидемиологическихРС(АВРС)ипервично-прогрессирующего РС (ППРС) в ряде регионов Российской Федерации позволилвпервыевыявитьрядособенностейпатологическогопроцесса.Распространенность данных типов течения РС в Москве, Тюмени, Екатеринбургеи Новосибирске различается.
Основная причина этого не в разных подходах кдиагностике, так как использовали единые критерии, причиной этого может бытьразное влияние внешних факторов, в том числе экзогенных интоксикаций.Показано, что экологическая обстановка в указанных регионах, которая, приналичии соответствующей генетической предрасположенности, может вызыватьболее частое развитие ППРС или АВРС. Показано, что ключевым моментом вразвитии типа течения заболевания с преимущественным нейродегенеративнымпроцессом (ППРС) может быть именно нарушения метаболизма нервной ткани, втом числе миелина. Для развития АВРС также важно сочетание комплексноговоздействиярядавредныхфакторовокружающейсредысчастымиинфекционными заболеваниями в детстве (более частые вирусные инфекции) и10особымсочетаниемгенетическихфакторов,чтосвязаносактивнымаутоиммунно-воспалительным повреждением мозга.Впервые проведен сравнительный анализ генетических характеристикАВРСсбольшимираспространенногоочагамиРРС,(повыделеныданнымМРТ),особенностиППРСкаждогоитипанаиболеетечения,определяющие прогноз.
У больных РРС выявлены эпигенетические изменения вметилировании генов, белковые продукты которых связанны с повреждениеммиелина, а у больных ППРС – с механизмами нейродегенерации. Выявлены новыегруппы генов, продукты которых участвуют в деградации белков и межклеточнойадгезии, полиморфизм которых отличаются при ППРС. В результате данногоисследования впервые было показано вовлечение метилирования ДНК какэпигенетического механизма формирования различных клинических форм РС.Проведенный анализ распространенности полиморфных вариантов геновиммунного ответа позволил выявить достоверно значимую связь с высокимриском развития ППРС с носительством мажорного генотипа IL4*С/C иминорного генотипа CLEC16A*G/G.
Для АВРС был выявлен достоверно чащевстречающийся гетерозиготный генотип IL4*С/T. Также значимые различия вчастоте полиморфизмов были выявлены по гену PSMB9 – в группе больныхАВРС чаще отмечался гомозиготный генотип PSMB9*А/А, чем в группе больныхППРС. Мультилокусный анализ позволил выявить статистически достовернуюассоциацию с ППРС двух биаллельных сочетаний (CLEC16A*G/G+PSMB9*G) и(IL4*C/C+PSMB9*G). Проведенный анализ ассоциации наследственных факторов(комбинаций аллельного полиморфизма в гомо- и гетерозиготном состоянии) ивнешних воздействий позволил выявить сочетаний генетических и внешнихфакторов, связанных с интоксикациями и инфекциями, которые определяют типтечения РС, а, следовательно, прогноз и лечебную тактику.11Теоретическая и практическая значимостьПолученные в ходе научной работы данные о клинико-эпидемиологическихи генетических особенностей АВРС и ППРС в сравнении между собойи стипичным РРС позволяют улучшить диагностику и прогноз возможного развитиятого или иного типа течения уже на ранних этапах заболевания, после его первыхклинических (клинически изолированный синдром – КИС) и МРТ-проявлений(радиологически изолированный синдром – РИС), разработать алгоритм веденияданной категории пациентов с целью повышения эффективности и качестваоказания медицинской и социальной помощи.
Это актуально также в семьях с ужеимеющими случаями РС, учитывая, что до 10% больных РС имеют другие случаиРС среди кровных родственников (семейные случаи). Выявленные особенностисемейного анамнеза по ряду заболеваний (значимое преобладание в группе АВРСаутоиммунныхионкологическихнейродегенеративныхзаболеваний)заболеваний,иавгруппеотягощенногоППРС–соматического/инфекционного анамнеза самих пациентов (высокая частота ряда вирусныхинфекций, особенно группы герпес) позволяют формировать алгоритмымониторинга с целью своевременной диагностики и более раннего адекватноголечения РС. Внедрение исследований генетических маркеров, определяющихпревалирование процессов нейродегенерации или активного аутоиммунноговоспаления на начальных этапах заболевания, поможет повысить качество искорость диагностики и прогнозирования течения патологического процесса споследующимформированиемперсонифицированногоалгоритмаведения.Выявление сочетания внешних факторов риска (возможные экзоинтоксикации),приналичиигенетическойпредрасположенности,настороженности в отношении развития именно ППРС.ведеткповышенной12Методология и методы исследованияМетодологияисследованиявключалаоценкувзаимосвязиэкзо-иэндогенных факторов риска развития РС и их влияние на формирование разныхтиповтечения.Былпроизведенотборбольных,включенныхвретроспективное/проспективное сравнительное клиническое исследование, сиспользованием опросника и шкал, инструментальных методов исследования.Проведена статистическая обработка полученных результатов.
Исследование былопроведено с соблюдением принципов доказательной медицины.Положения, выносимые на защиту1. Проведенное эпидемиологическое исследование за период 2012-2016 годоввыявило, что распространенность АВРС варьирует от 0,56 (в Москве) до 0,83 (вТюмени) на 100 000 населения. Распространенность ППРС варьировала от 0,67 вМоскве до 12,6 в Екатеринбурге.2.
Пациенты с ППРС и АВРС с самых ранних стадий заболевания имеютособенности клинико-МРТ проявлений патологического процесса как междусобой, так и в сравнении с РРС: при ППРС и АВРС в сравнении с РРС чащепирамидные нарушения и полисимптомный дебют, а также особое вниманиеобращает на себя то, что зрительные нарушения и чувствительные расстройствазначительно редко встречаются в начале ППРС в сравнение с РРС.3.
Проживаниевблизиметаллургическихинефтеперерабатывающихпредприятий повышает не только в целом риск развития РС, но и являетсядостоверным внешним фактором риска развития именно атипичных форм РС(ППРС и АВРС).4. Герпетическиеинфекцииванамнезеповышаетвыраженностьвоспалительного компонента в патогенезе РС, что повышает риски развитияименно АВРС.
Перенесенная в детском и подростковом возрасте инфекция13бактерией Bordatella Pertussis также повышает риски развития вариантов АВРС иППРС.5. Для всех изучаемых аллелей полиморфизмов генов при ППРС выявлены 7значимых ассоциаций комбинаций с факторами внешней среды (экзотоксины,особенности питания, проживание в зоне промышленных предприятий): IL4rs2243250*С/С, IL17A rs227591*A/G, HLA-DRB1 rs3135388*15(-)/15(-), PSMB9rs17587*G/G, CLEC16A rs6498169*А/G, IL6 rs1800795*С/С и IL4 rs2243250*Т/Т.Также выделенное комбинированное влияние на риски развития ППРС сочетанияIL17A rs227591*A/G и IL4 rs2243250*С/С.6. Для АВРС выявлены две значимые комбинации аллелей, изучаемыхполиморфизмов: IL6 rs1800795*G/G с CLEC16A rs6498169*А/А, а такжесочетание наследственного фактора – полиморфизма IL4 rs2243250*С/С свнешним фактором - частыми острыми стрессовыми ситуациями в анамнезе.7. Для РРС были выявлены 5 значимых комбинаций аллелей изучаемыхполиморфизмов IL6 rs1800795*G/G, IL4 rs2243250*С/С, IL17A rs227591*A/G,CLEC16A rs6498169*А/А, PSMB9 rs17587*G/G и внешних факторов (особенностипитания и контакт с вредными веществами).Степень достоверности результатов исследованияОбработка полученных данных проводилась при помощи программногообеспечения Statistica 6.0.
Для выборочного среднего и выборочной указывалсядоверительный интервал 95%, уровень значимости р˂0,05. Для определениязначений средних показателей и их отклонений использовали описательнуюстатистику.Достоверностьполученныхразличийполученныхсреднихпоказателей, соответствующих нормальному закону распределения, оценивалипри помощи t-теста Стьюдента. Для оценки непараметрических данныхиспользовался критерий χ2. Также был проведен кластерный анализ с цельюсистематизации выявленных факторов по степени воздействия на особенноститечения заболевания.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
