Диссертация (1155389), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Соль активированного алкина реагирует скотарнин хлоридом 3, образуя 5-этинилзамещенный диоксолоизохинолин A(схема 11). Затем следует Михаэлевское присоединение, приводящее к цвиттериону B, в котором атака анионного центра на тройную связь формируетпиррольный цикл C. Трансформации последнего, связанные с перемещениемпротона и элиминированием метильной группы от атома азота, приводят кпродуктам 48 и 49.Схема 11133Поскольку выходы соединений 48 и 49 были выше, чем азоцинов 45, 46,мыпредположили,чтоувеличениеколичестваактивированногоэлектроноакцепторными заместителями алкина позволит изменить направлениепревращения, и образование пирролоизохинолинов станет преобладающим.Поэтому мы осуществили реакцию котарнин хлорида 3 с одним эквивалентомфенилацетиленида серебра и 6 эквивалентами метилпропиолата в MeCN, новыходы продуктов реакции остались прежними.Еще более сложно протекает многокомпонентная реакция котарнинхлорида 3 с гидроксиметилацетиленидом серебра и двукратным избыткомметилпропиолата в кипящем ацетонитриле (схема 12).Схема 12Из сложной реакционной смеси хроматографически с выходом 15%выделен лишь один продукт трансформации гидроксиметилзамещенноготетрагидроизохинолина – бензазоцин 51, выходы остальных соединенийоказались низкими.
Соединения 48, 52 и 53 соответствуют превращениям 5метоксикарбонилэтинилдиоксолоизохинолина A – продукта взаимодействиякотарнин хлорида 3 и метоксикарбонилацетиленида серебра, образовавшегося впроцессе реакции (схема 13).134Схема 13При этом пиррол 53, по-видимому, образуется из интермедиата C врезультате нуклеофильной атаки на метиленовую группу хлорид-аниона изчетветричной соли.Строение полученных соединений 45-53 подтверждено комплексомспектральных данных. Характеристичными сигналами в спектрах ЯМР 1Hбензазоцинов 45, 46, 51 являются синглетные сигналы енаминных протонов вобласти 7.40-7.58 м.
д., а для пирролоизохинолинов 48 и 49 – синглетныесигналы протонов пиррольного цикла и метиленовых групп при атоме С-1интенсивностью 2Н при 7.37 и 3.91 м. д. (соединение 48) и при 7.36 и 4.00 м. д.(соединение 49). Структура пирролоизохинолина 49 подтверждена даннымиРСА, которая приведена на рис. 4.Рис. 4. Молекулярная структура соединения 49.В спектрах ЯМР 1Н изохинолинов 47 и 52 имеются два дублета в области δ6.28-6.39 м.д. и δ 6.78-6.88 м.д. с КССВ J=15.8 Гц, что свидетельствует о транс135расположение протонов винильного фрагмента. В масс-спектрах соединений45-53 присутствуют пики молекулярных ионов, отвечающие их бруттоформулам.
Наличие галогена в соединении 53 было подтверждено пробойБейльштейна, а также соотношением интенсивностей пиков в мультиплетеприсутствующего в масс-спектре молекулярного иона с m/z (Iотн., %) 423 (6) 42535Cl :MeCNс(2), соответствующего природному соотношению изотопов атома хлора,37Cl (3:1).Фенилэтинилзамещенныйβ-карболин4реагируетвметилпропиолатом при 20 ºС, а с ацетилацетиленом и ДМАД – в кипящемрастворителе с образованием смеси азоцино[5,4-b]индолов 54-56 и 1фенилэтинил-1-винил-β-карболинов 57, 58 с невысокими выходами.
С ДМАДобразуется только азоцино[5,4-b]индол 56 (схема 14).Схема 14Таблица 2. Выход продуктов реакции β-карболинов 37 и 38 с активированнымиалкинами.№βКарболинXYРастворительt°CВремяреакцииПродукты реакции, выходАзоцин138R = Me23437R=Hβ-замещённыйкарболинHCO2MeCH3CN82ºС48 часов-59 52%HCO2MeCH3CN20ºС72 часа55 23%58 20%HCOMeCH3CN82ºС24 часа54 4%57 10%CO2MeCO2MeCH3CN82ºС24 часа56 30%136-5637R=H7HCO2MeCF3CH2OH20ºС30 минут55 56%-HCOMeCF3CH2OH20ºС10 минут54 32%-CO2MeCO2MeCF3CH2OH20ºС10 минутмногокомпонентная смесьИспользование трифторэтанола позволяет проводить реакцию при 20°C,резко сократить время процесса (10-30 мин) и повысить выход азоцинов 54 и 55до 32 и 56%, соответственно.
В этих условиях винилзамещенные β-карболины57, 58 не образуются. Тем не менее, в трифторэтаноле с ДМАД полученамногокомпонентная неразделимая смесь.Введение к атому азота N-9 донорной метильной группы позволяетповысить региоселективность процесса. 9-Метилзамещенный β-карболин 34 сДМАД в кипящем MeCN образует продукт перегруппировки Стивенса – 1фенилэтинил-1-метоксикарбовинил-β-карболин 59 с выходом 52%.Строение азоцино[5,4-b]индолов 54-56 и 1-фенилэтинил-1-винил-βкарболинов 57-59 подтверждено данными ИК спектроскопии, спектроскопииЯМР 1Н, 13С и масс-спектрометрии. В спектрах ЯМР 1Н 1-винилзамещенных βкарболинов57-59присутствуютхарактеристичныесигналыпротоноввинильных фрагментов в виде двух дублетов в области 6.56–6.97 м.
д. (J = 14.5–16.2 Гц), в спектрах азоцинов 54, 55 енаминный протон Н-4 проявляется в видесинглета при 7.60 и 7.57 м. д., соответственно.2.3.Синтез и превращения 1-метил(фенил)-1фенилэтинилтетрагидропирролопиразинов.На кафедре органической химии РУДН ранее было установлено, что 1-R1-фенилэтинилтетрагидроизохинолины при действии метилпропиолата иацетилацетилена в трифторэтаноле с высоким выходом превращаются вбензазецины (схема 15). Движущей силой этого процесса является [3,3]сигматропная перегруппировка [98].137Схема 15Для того, чтобы установить, является ли это превращение общим длягетероциклов, содержащих в α-положении относительно атома азота 1-R-1фенилэтинильные заместители.
С этой целью нами был осуществлён синтез 1метил(фенил)-1-фенилэтинилзамещенных тетрагидропирроло[1,2-a]пиразинов64, 65.Синтез 1-метил(фенил)тетрагидропирролопиразинов 60, 61 осуществлялииз ацетил- и бензоилфуранов и этилендиамина по описанной методике [99,100].Затем соединения 60, 61 действием йодистого метила превращали в Nиминиевые соли 62, 63. Последующее фенилэтинилирование иминиевых солейосуществляли фенилацетиленом в присутствии CuI в CH2Cl2, как это описано встатье [96]. 1-Метил(фенил)-1-фенилэтинилтетрагидропирроло[1,2-a]пиразины64, 65 были получены с хорошими выходами.Схема 161-Фенил-1-фенилэтинилзамещенный пирролопиразин 65 по даннымтонкослойной хроматографии не реагировал с метилпропиолатом в апротонныхи протонных растворителях даже при микроволновой активации при 150 oС.Приэтомтрансформациипиразинового138цикламонозамещённыхтетрагидропирролопиразинов ранее наблюдалась при 30oС.2 Напротив, 1-метил1-фенилэтинилзамещенныйпирролопиразин64взаимодействовалвтрифторэтаноле с метилпропиолатом и с ацетилацетиленом при температуре 17°С, давая сложные смеси продуктов, из которых хроматографическивыделены метилиденфенилпирроло[1,2-d][1,4]диазецины 66, 67, выход которыхсоставил 32 и 11%, соответственно (схема 17).Схема 17Схему образования метилидензамещенных диазецинов 66, 67 можнопредставить следующим образом (схема 18).Схема 18В начале образуется цвиттер-ион A, который в хорошо сольватирующемрастворителе находится в равновесии с нециклической формой B.
Так какдиеновая форма стабильнее иновой, интермедиат B перегруппировывается в2L. G. Voskressensky et al., Tetrahedron, 2010, 66, 5140-5148.139интермедиат C. Из которого в результате взаимодействия ионов образуютсяазецины 66, 67.Строение метилиденпирролодиазецинов 66, 67 доказано с помощьюспектральных данных. В масс-спектрах наблюдаются пики молекулярныхионов, соответствующие брутто-формулам соединений 66, 67. Спектры ЯМР 1Hхарактеризуются двумя синглетами протонов H-7 и H-4 в области δ 6.74-7.00м.д., а также двумя дублетными сигналами метилиденовой группы в области δ5.19-5.69 м.д. с КССВ J = 1.7–1.9 Гц.
В ИК спектрах соединений 66, 67наблюдаются полосы валентных колебаний групп C=O при 1679 см-1 и 1641см-1, соответственно.Изучение цитотоксической активности синтезированныхсоединений.В Лаборатории прикладной биохимии Института химии Вьетнамской2.4.академии наук и технологий3 был осуществлён первичный скринингтетразолилзамещенныхизохинолинов5,8,9,β-карболина12и6-фенилэтинилзамещенных бензазоцинов 40, 42 на наличие цитотоксическойактивности в отношении клеток эпителиального рака KB и рака печени Her-G2.Результаты приведены в таблице № 3.Таблица 3. Результаты биологических испытаний.Значение IC50 (µg/ml)Структурная формулаKBHep-G2(Эпителиальный рак)(Рак печени)0,310,43№Ellipticine3Автор выражает благодарность Dr.
Nguyen Thi Thu Ha (Laboratory of Applied Biochemistry Institute of ChemistryVietnam Academy of Science and Technology) за проведение биологических испытаний.1405121,311,641,153,7<0,5<0,55,2910,993,5410,43<0,51,84894440422,319,2Полученные данные показывают, что тетразолилзамещенные изохинолиныи 6-фенилэтинилзамещенные бензазоцины проявляют сравнительно высокуюцитотоксическую активность.1413.Экспериментальная частьРеактивы фирм «Acros Organics», «Sigma-Aldrich» и «Alfa Aesar»использовалисьбездополнительнойочистки.Длятонкослойнойхроматографии использованы пластины Sorbfil и Alufol, проявление парамийода или раствором перманганата калия, для колоночной хроматографиииспользовали силикагель (размер частиц 0.04-0.063 мм).
ИК спектрызарегистрированы на Фурье-спектрометре «Infralum FТ-801» в таблетках KBr.Температуры плавления измерены в открытых капиллярах на приборе «SМP10» с точностью до 1 °С. Спектры ЯМР1H (δ/м.д., J/Гц) записаны наспектрометрах, «Bruker WH-400» или «Jeol JNМ-ECA 600» (с рабочей частотой400 или 600 МГц для протонов и 100 или 150 МГц для углеродов). В качествевнутреннего стандарта использованы остаточные сигналы растворителя CHCl3:7.26 м.д. (в спектрах ЯМР 1Н) и 77.36 м.д. (в спектрах ЯМР 13С) или ДМСO-d62.50 м.д.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
