Автореферат (1155388)

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

На правах рукописиСамавати РезаСинтез и трансформации α-тетразолил- и этинилзамещённыхконденсированных тетрагидропиридинов и пирролопиразинов поддействием активированных алкинов(02.00.03-органическая химия)АВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата химических наукМосква2018Работа выполнена на кафедре органической химии факультета физикоматематических и естественных наук Федерального государственного автономногообразовательного учреждения высшего образования «Российский университетдружбы народов».Научный руководитель:Варламов Алексей Васильевичдоктор химических наук, профессорОфициальныеИоффе Сема Лейбовичоппоненты:ДокторхимическихФедеральноенаук,профессоргосударственноеРАНбюджетноеучреждение науки Институт органической химииим. Н.Д.

Зелинского Российской академии наукЗык Николай ВасильевичДоктор химических наук, профессор кафедрыорганическойФГБОУВОуниверситетВедущая организация:химии«ИнститутХимического«Московскийим.государственныйМ.В.техническойфакультетаЛомоносова»химииУральскогоотделения Российской академии наук» – ФилиалФедеральногоучреждениягосударственногонаукиПермскогобюджетногоФедеральногоисследовательского центра Уральского отделенияРоссийскойакадемиинаукЗащита диссертации состоится «19» июня 2018 г.

В 15 час. 30 мин. на заседанииСовета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.203.11 при Российскомуниверситете дружбы народов по адресу: 117923, Москва, ул. Орджоникидзе, д. 3, зал №2.СдиссертациейможноознакомитьсявУчебно-научноминформационномбиблиографическом центре Российского университета дружбы народов по адресу: 117198,Москва, ул.

Миклухо-Маклая, д. 6.Автореферат разослан «»_____________2018 года.Ученый секретарь диссертационного советакандидат химических наук, доцентВ.В. Курилкин2Общая характеристика работыАктуальностьтемы исследования.Средние циклыдовольноширокораспространены в природе. Они являются основой ряда природных и синтетическихбиологическиактивныхсоединений.Введениедополнительных фармакофорных фрагментоввструктуру такихможет приводитькмолекулусилениюбиологической активности или появлению других полезных биологических свойств.НакафедреорганическойхимииРУДНразработанметодрасширенияконденсированных тетрагидропиридинов с третичным атомом азота на два атомауглерода.Этодостигаетсявзаимодействиемтетрагидропиридиновсактивированными электроноакцепторными заместителями алкинами, как правило, вацетонитрилеиликонденсированныедихлорметане.сфенильным,Этимметодомбылипиррольным,полученытиофеновым,азоцины,индольным,бензотиофеновым, пиримидиновым и пиримидоновым циклами.

Эти азоциныобладаютспособностьюингибироватьацетил-ибутирилхолинэстеразыиперспективны в качестве потенциальных антинейродегенеративных соединений. Вэтой связи представляло интерес ввести в азоциновый цикл тетразолильный иэтинильный заместители, которые относятся к фармакофорным группам.

Бензо- ииндолоазоцины с такими заместителями неизвестны.Работа выполнена в соответствии с планом НИР РУДН,1 поддержанной в рамкахпрограммы повышения конкурентноспособности РУДН «5-100», и грантом РФФИ 1753-540001.Цельработы.Синтезировать1-тетразолилзамещенныеи1-фенилэтинилзамещенные тетрагидроизохинолины и тетрагидро-β-карболины и 1метил(фенил)-1-фенилэтинилтетрагидропирроло[1,2-a]пиразиныиизучитьихтрансформации с участием активированных алкинов.Научная новизна. Вся научная информация о превращениях тетразолил- ифенилэтинилзамещенныхтетрагидроизохинолинов,β-карболиновипирролопиразинов является оригинальной.

Показано влияние кислородсодержащихзаместителей в ароматической части 1-тетразолилзамещенных изохинолинов наВ руководстве работой принимал участие к.х.н., старший преподаватель кафедры органической химии РУДНТитов А.А.13легкость и селективность реакций с активированными алкинами. Установлено, чтоизохинолины с метокси-группами в ароматическом фрагменте легко и с высокимивыходамиобразуюттетразолилзамещенныеазоцины.Незамещенныйпоароматической части изохинолин реагирует трудно, часто в кипящих растворителях.Кроме тетразолилзамещенных азоцинов в этих реакциях образуются продуктыперегруппировки Стивенса и спиро[гексадиен-6,4’-тетрагидропиридин].

Показано,что тетразолилзамещенные тетрагидро-β-карболины с алкинами дают смесиазоциноиндолов и спиро[индоло-3,4’-тетрагидропиридинов] различного состава.Установлено,что1-фенилэтинил-фенилэтинилтетрагидроизохинолиныипод6,7-метилендиокси-8-метокси-1-действиемактивированныхалкиновобразуют 6-фенилэтинилзамещенные тетагидробензазоцины. Реакция незамещенногопо бензольному фрагменту этинилизохинолина сопровождается образованиемтетразамещенного пиррола или бензоазациклодекатриена с алленовым фрагментом.Трехкомпонентной реакцией котарнин хлорида, фенилацетиленида серебра иметилпропиолата или ацетилацетилена в ацетонитриле получены 1,2-дизамещенныепирроло[2,1-a]изохинолины.Из1-фенилэтинилтетрагидро-β-карболиноввацетонитриле с небольшими выходами образуются смеси азоцино[5,4-b]индолов и 1фенилэтинил-1-винил-β-карболинов.терминальныхактивированныхфенилэтинилпирролопиразинВпервыеалкиноввпоказано,чтотрифторэтанолеобразуютсяпринадействии1-метил-1-метилидентетрагидропирроло[1,2-d][1,4]диазецины.Практическая значимость работы состоит в разработке методов синтезатетразолил-иэтинилзамещенныхтетрагидроизохинолинов,β-карболинов,бензазоцинов и азоцино[5,4-b]индолов и изучении их цитотоксической активности.Ряд соединений проявил при первичном скрининге активность против клетокэпителиального рака (КВ) и рака печени (Hep-G2) близкую к эталону.Положения, выносимые на защиту.1.Закономерноститрансформации1-тетразолилзамещенныхтетрагидроизохинолинов и β-карболинов с активированными алкинами.2.Закономерностивзаимодействия1-фенилэтинилзамещенныхтетрагидроизохинолинов и β-карболинов с активированными алкинами.4Трансформация3.1-метил-1-фенилэтинилпирролопиразиноввметилидентетрагидропирроло[1,2-d][1,4]диазецины.Апробация результатов работы.

Результаты работы докладывались на Третьейвсероссийской научной конференции (с международным участием) «Успехи синтезаи комплексообразования» (21-25 апреля 2014, г. Москва), International Congress OnHeterocyclic Chemistry “KOST-2015 (18-23 October 2015, г. Москва), Dombay organicconference cluster DOCC (29th May – 4th June 2016, Dombay, Russian Federation), TheFourth International Scientific Conference «Advances in synthesis and complexing» (24-28апреля 2017, г. Москва), Междисциплинарном Симпозиуме по Медицинской,Органической, Биологической Химии и Фармацевтике (28-31 мая 2017, г.Севастополь), научной конференции “Марковниковские чтения. Органическая химия:от Марковникова до наших дней” (с 13 по 18 января 2017, Красновидово).Степень достоверности результатов.

Достоверность результатов работыподтверждаетсяспектроскопии,использованиемспектроскопиирядаЯМР1физико-химическихHи13методов:ИК-C, хромато-масс-спектрометрии,элементного анализа и рентгеноструктурного анализа.Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 статьи в реферируемыхжурналах и 9 тезисов докладов на конференциях.Структура и объем диссертации.Диссертационная работа изложена на 202 страницах машинописного текста исостоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения полученныхрезультатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы,включающего 107 наименований; содержит 183 схемы, 14 таблиц, 4 рисунка.Личный вклад автора состоит в поиске, анализе и обобщении научнойинформации по теме диссертации.

Соискатель самостоятельно выполнял синтезисходных соединений и планируемых для выполненной работы экспериментов.Диссертант провел выделение и очистку конечных продуктов реакций, установил ихстроениеспомощьюспектральныхметодов5анализаиосуществилихидентификацию. Соискатель осуществил апробацию полученных результатов наконференциях и подготовку публикаций к работе.Основное содержание работы.1.Синтез и превращения тетразолилзамещенных тетрагидроизохинолинов иβ-карболиновТетразолилзамещенные тетрагидроизохинолины 5-9 и тетрагидро-β-карболины10-12 были синтезированы по методике, разработанной на кафедре органическойхимии РУДН из соответствующих иминиевых солей дигидроизохинолинов 1,2 иликотарнин хлорида 3 и дигидро-β-карболина 4 взаимодействием с изонитрилами иазидом натрия. Иминиевые соли получали алкилированием йодистым метиломдигидроизохинолиновиНапиральскогосоответствующихизβ-карболина,полученныхпореакцииN-формиламиноэтилбензоловБишлераиN-формилтриптамина (схема 1).Схема 1На кафедре органической химии РУДН разработан метод расширениятетрагидропиридинового цикла на два атома углерода под действием активированныхалкинов и получен ряд азоцинов, бензоконденсированных и конденсированных сразличными гетероциклами.

Эти азоцины проявили способность ингибировать6ацетил- и бутирилхолинэстеразы, что важно для создания антинейродегенеративныхпрепаратов.Сочетаниеводноймолекулеазоциновогоитетразольногофармакофорных фрагментов может привести к усилению уже выявленных видовактивности или к появлению новых свойств. В работе были изучены превращениятетразолилзамещенных изохинолинов 5-9 и β-карболинов 10-12 под действиемдиметил ацетилендикарбоксилата (ДМАД), метилпропиолата и ацетилацетилена вразличных растворителях.Тетразолилзамещенные изохинолины 8, 9, имеющие кислородсодержащиезаместители в ароматической части молекулы, реагируют с активированнымиалкинами в трифторэтаноле при 20°C, образуя практически с количественнымвыходом тетразолилзамещенные азоцины 13-18 (схема 2).Схема 2Незамещенные по ароматическому фрагменту изохинолиновые соединения 5-7реагируют с активированными алкинами трудно и неоднозначно.

Реакция с ДМАДпротекает за два дня при 20°C, реакция с метилпропиолатом и ацетилацетиленомпроходит при длительном кипячении.В процессе реакции изохинолинов 5-7 с ДМАД в трифторэтаноле образуютсятетразолилзамещенные азоцины 19-21. Из реакции с изохинолином 5 впервыевыделено спиросоединение 22, в котором ароматичность бензольного ядра нарушена(схема 3). Ранее образование спиросоединений было зафиксировано в реакциях сактивированными алкинами тетрагидропиридинов, [c]-сочлененных с бензофуро-,бензотиено- и индольными фрагментами.7Схема 3Структура спиросоединения 22 достоверно подтверждена данными РСА (рис.

1).Рис. 1. Молекулярная структура соединения 22Из реакции изохинолина 5 с метилпропиолатом выделена смесь азоцина 23 и 1алкенил-1-тетразолилизохинолина 24, из реакции с ацетилацетиленом – с низкимвыходом 1-алкенил-1-тетразолилзамещенный изохинолин 25. Получение соединений24, 25 – продуктов формальной перегруппировки Стивенса, - указывает на протеканиереакции через образование илидов.8Мы полагаем, что превращение тетразолилзамещенных изохинолинов 5-9протекает через цвиттер-ион A (схема 4), который находится в равновесии с открытойформой B.Схема 4Внутримолекулярная циклизация в интермедиате B может протекать по пути«a», давая продукт 22, или по пути «b», приводя к образованию азоцинов 13-19, 23.Кислородсодержащие заместители R1 и R2 препятствуют спироциклизации по пути«а».

Характеристики

Тип файла PDF

PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.

Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.

Список файлов диссертации