Автореферат (1155388), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Отсутствие заместителей в ароматической части повышает C-H кислотностьпротона H-1 и вероятность образования илидов.Тетразолилзамещенные β-карболины 10-12 реагируют с активированнымиалкинами в метаноле в атмосфере аргона с образованием многокомпонентных смесейпродуктов, из которых хроматографически выделены с небольшими выходамипрактически во всех реакциях спиросоединения 26-30 (схема 5).9Схема 5-Карболин 10 не образует спиросоединения в реакции с метилпропиолатом и нереагирует с ДМАД.
Изреакцийсоединений10 и11соответственносметилпропиолатом и ацетилацетиленом выделены азоцино[5,4-b]индолы 31, 32. ПривзаимодействииДМАДс-карболином 10 получен продукт расщеплениятетрагидропиридинового фрагмента с участием молекулы растворителя – индол 33.На примере β-карболина 11 показано, что замена метанола на трифторэтанолсокращает время реакции, не меняя выход спиросоединения 28. Структураспиросоединения 27 подтверждена данными РСА (рис. 2).2Рис. 2. Молекулярная структура спиросоединения 27.2Автор выражает благодарность д.х.н. Виктору Николаевичу Хрусталеву (зав. кафедрой неорганической химииРУДН) за выполнение рентгеноструктурного анализа.10Спектры ЯМР1Н всех тетразолилзамещенных азоцинов характеризуютсяналичием синглетного сигнала от протона Н-6 в области δ 6.01‒6.72 м.
д., а спектрыазоцинов 13, 14, 16, 17, 23, 31 и 32 еще и наличием сигнала енаминого протона Н-4 вобласти δ 7.26‒7.70 м. д. Изохинолины 24 и 25 имеют транс-расположениепротонов винильного фрагмента, что следует из величины константы 3J = 16.2 Гцдвух дублетов δ 7.72‒7.84 м. д. и δ 5.36‒5.57 м. д. Для спектра ЯМР1Hспиросоединения 22 характерно наличие синглета метилиденового протона при δ5.93 м. д., а для спиросоединений 26–30 – двух енаминных протонов CHC=N при δ4.74–5.07 м. д. и 2’-CH при δ 7.40–7.61 м.
д.2. Синтез и превращения 1-фенилэтинилизохинолинов и 1-фенилэтинил-βкарболинов под действием активированных алкиновДо наших работ 1-фенилэтинилзамещеннные изохинолины и β-карболины вреакциях с активированными алкинами не изучались. Наличие в ожидаемых азоцинахреакционноспособной этинильной группы будет полезно для создания химическиразнообразных производных азоцинов. Этинилзамещенные изохинолины 35, 36 и βкарболин 37 получены по известной методике действием фенилацетиленида серебрана соответствующие иминиевые соли 1, 3, 4, 34 (схема 6).Схема 611Нами были изучены превращения соединений 35 и 36 при действии ДМАД,метилпропиолатаиФенилэтинилзамещенныйацетилацетиленаизохинолин35вприразличныхвзаимодействиирастворителях.сДМАДвтрифторэтаноле при 20°C с низким выходом образует фенилэтинилзамещенныйазоцин 39, с метилпропиолатом при -17°C и 20°C – смеси азоцина 40 и замещенногопиррола 41, с ацетилацетиленом – смеси азоцина 42 и азациклического аллена 43(схема 7).
Соотношение компонентов в смесях зависит от температуры проведенияпроцесса. В гексафторизопропаноле изохинолин 35 реагирует с алкинами примернотак же как в трифторэтаноле. При использовании плохо сольватирующегорастворителя CH2Cl2 образуется изохинолин 44 – продукт перегруппировки Стивенсас выходом 72% (схема 7).Схема 7Мы полагаем, что реакция начинается с образования цвиттер-иона А, атакаанионного центра которого на атом C-1 изохинолина (путь a) приводит к азоцинам39, 40, 42 (схема 8). Атака анионного центра на α-положение этинильной группы(путь b) через интермедиаты B и C приводит к замещенному пирролу 41, атака в βположение этинильной группы (путь c) через [3,3]-сигматропную перегруппировкудает азациклический аллен 43.
Синтез 44 связан с образованием илида D. Структурабензоазациклодекатриена была получена ранее только на 1,1-дизамещённых12изохинолинах,3 для нее характерно наличие характеристичной полосы со значением1938 см-1 в ИК-спектре, обусловленной колебаниями алленовой группы, в ЯМР13Cприсутствует характеристичный сигнал четвертичного атома углерода алленовойсистемы в области δ 210.3 м.д. (схема 8).Схема 8Этинилзамещенный диоксолоизохинолин 36 легко реагирует в трифторэтанолепри 20°C с метилпропиолатом и ацетилацетиленом, давая с выходом 77-86% азоцины45, 46 (схема 9).Схема 9В кипящих MeCN и CH2Cl2 реакция с метилпропиолатом протекает в течение 7дней, образуя смеси азоцина 45 и фенилэтинилметоксикарбовинилизохинолина 47.При проведении трехкомпонентной реакции между котарнин хлоридом 3,фенилацетиленидом серебра и двухкратным избытком метилпропиолата илиацетилацетилена в MeCN выделены с небольшими выходами азоцины 45, 46 ипирролоизохинолины 48, 49, соответственно (схема 10).3L.
G. Voskressensky et al., New J. Chem., 2017, 41, 1902-1904.13Схема 10При взаимодействии каторнина хлорида 3 с фенилацетиленидом серебра иДМАД выделен с небольшим выходом только бензазоцин 50.Для пирролоизохинолинов 48 и 49 следует предположить первоначальноеобразование соли более кислого активированного алкина в результате реакции сфенилацетиленидом серебра (схема 11). Соль активированного алкина реагирует скотарнина хлоридом, образуя 5-этинилзамещенный диоксолоизохинолин A. Затемследует присоединение по Михаэлю, приводящее к цвиттер-иону B, в котором атакаанионного центра на тройную связь формирует пиррольный цикл C. Миграцияпротона и N-деметилирование приводят к продуктам 48 и 49.Схема 1114Ещё сложнее протекает многокомпонентная реакция котарнина хлорида 3 сгидроксиметилацетиленидом серебра и двукратным избытком метилпропиолата(схема 12).Схема 12Установлено строение четырех продуктов, которые хроматографически быливыделены в индивидуальном виде.
По-видимому, хлорид-анион исходного 3участвует в образовании пиррола 53 через интермедиат C.Фенилэтинилзамещенный β-карболин 37 реагирует в MeCN с метилпропиолатомпри 20ºС, с ацетилацетиленом и ДМАД – в кипящем растворителе с образованиемсмеси азоцино[5,4-b]индолов 54-56 и 1-фенилэтинил-1-винил-β-карболинов 57, 58 сневысокими выходами.
С ДМАД образуется только азоцино[5,4-b]индол 56 (схема13).Схема 1315Таблица 1. Выход продуктов реакции β-карболинов 37 и 38 с активированнымиалкинами.№βКарболинXРастворительYt°CВремяреакцииПродукты реакции,выходАзоцинβзамещённыйкарболинHCO2MeCH3CN82ºС48 часов-59 52%2HCO2MeCH3CN20ºС72 часа55 23%58 20%3HCOMeCH3CN82ºС24 часа54 4%57 10%4CO2MeCO2MeCH3CN82ºС24 часа56 30%-HCO2MeCF3CH2OH20ºС30минут55 56%-6HCOMeCF3CH2OH20ºС10минут54 32%-7CO2MeCO2MeCF3CH2OH20ºС10минутмногокомпонентнаясмесь1538R = Me37R=HИспользование трифторэтанола позволяет проводить реакцию при 20°C, резкосократить время процесса до 10-30 мин, повысить выход азоцинов 54 и 55 до 32 и 56%, соответственно.
В этих условиях замещенные β-карболины 57, 58 не образуются.Тем не менее, в трифторэтаноле с ДМАД образуется многокомпонентнаянеразделимая смесь.9-Метилзамещенный β-карболин 34 с ДМАД в кипящем MeCN превращается впродуктперегруппировкиСтивенса–1-фенилэтинил-1-метоксикарбовинил-β-карболин 59 с выходом 52%.3. Синтезипревращения1-метил(фенил)-1-фенилэтинилтетрагидропирролопиразинов.Дизамещенные по положению 1 пирролопиразины были получены по известнойметодике. Вначале 1-замещенные 3,4-дигидропирролопиразины 60, 61, полученныеиз ацетил- и бензоилфуранов и этилендиамина, подвергались превращению в Nметилиминиевые соли, последующее фенилэтинилирование которых в присутствииCuIдавалосхорошимвыходом1-метил(фенил)-1-фенилэтинилзамещенныепирролопиразины (cхема 14).16Схема 14пирролопиразин1-Фенил-1-фенилэтинилзамещенный65поданнымтонкослойной хроматографии не реагировал с метилпропиолатом в апротонных ипротонных растворителях даже при микроволновой активации при 150oС.
При этомтрансформации пиразинового цикла монозамещённых тетрагидропирролопиразиновранее наблюдалисьпри 30oС.4 Напротив, 1-метил-1-фенилэтинилзамещенныйпирролопиразин 64 взаимодействовал в CF3CH2OH с метилпропиолатом и сацетилацетиленом при температуре -17oС, давая сложные смеси продуктов, изкоторыххроматографическивыделеныметилиденфенилпирроло[1,2-d][1,4]диазецины 66, 67, выход которых составил 32 и 11 % соответственно (схема15).Схема 15Строениеметилиденпирролодиазециновспектральных методов.4L. G. Voskressensky et al., Tetrahedron, 2010, 66, 5140-5148.17подтвержденокомплексом4.
Изучение цитотоксической активности синтезированных соединений.В лаборатории прикладной биохимии Института химии Вьетнамской академиинаук и технологий5 был осуществлён первичный скрининг тетразолилзамещенныхизохинолинов 5, 8, 9, β-карболина 12 и 6-фенилэтинилзамещенных бензазоцинов 40,42 на наличие цитотоксической активности в отношении клеток эпителиального ракаKB и рака печени Hep-G2.
Результаты приведены в таблице № 2.Таблица 2. Результаты биологических испытаний.№Структурная формулаЗначение IC50 (µg/ml)KBHep-G2(Эпителиальный рак)(Рак печени)Ellipticine0,310,431,311,641,153,7<0,5<0,595,2910,99443,5410,4351285Автор выражает благодарность Dr. Nguyen Thi Thu Ha (Laboratory of Applied Biochemistry Institute of ChemistryVietnam Academy of Science and Technology) за проведение биологических испытаний.184042<0,51,842,319,2Полученные данные показывают, что тетразолилзамещенные изохинолины и 6фенилэтинилзамещенныебензазоциныпроявляютсравнительновысокуюцитотоксическую активность.19Выводы1.
Впервые изучены превращения с активированными алкинами незамещенногоикислородсодержащиевароматическойчасти1-тетразолил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов. Показано, что из изохинолинов с кислородсодержащимизаместителями с высоким выходом образуются тетразолилзамещенные бензазоцины.Направление трансформаций незамещенного изохинолина протекает по многимканалам, что связано с различной стабилизацией зарядов на атомах азота и углеродаенаминного фрагмента в первичном цвиттер-ионе.2.
Впервые показано, что тетразолилзамещенные тетрагидро-β-карболины поддействием активированных алкинов в метаноле превращаются преимущественно вспиро[индол-3,4’-пиперидины], азоциноиндолы образуются только в двух случаях.3. Установлено, что 1-фенилэтинилтетрагидроизохинолин в трифторэтанолереагирует с активированными алкинами неоднозначно, давая наряду с 6фенилэтинилтетрагидроазоцинамии1-метил-2-стирил-3-бензил-4-метоксикарбонилпиррол или бензоазациклодекатриен-4,6,7.4.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
