Диссертация (1155389), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Реакциипроводили, преимущественно, в хлористом метилене, в качестве NH-кислотиспользовали индол и сукцинимид, CH-кислот – малононитрил и малоновыйэфир, SH-кислот – фенилэтантиол, OH-кислот – фенол.Трехкомпонентнаяреакцияпирролобензодиазепинов331сметилпропиолатом приводила к образованию многокомпонентных смесей,которые делили хроматографически. При использовании в качестве NHкислоты индола из реакционных смесей с суммарным выходом 11-29% быливыделены только продукты расщепления диазепинового кольца по связи C(4)-N– замещенные N-арилпирролы 336, 337 и 338.
Продукты альтернативногорасщепления по связи C(6)-N зафиксировать не удалось (схема 161).113Схема 161Тыблица 11. Выход замещённых пирролов 336-338.Пирролобензодиазепин, R33611193PhТиенил-24-CH3OC6H4Пирролы337Выход пирролов, %33733843463являютсяпродуктамиформального∑18296нуклеофильногозамещения в α-положение пиррольного кольца. Такой процесс в ряду пирроламожет протекать как реакция присоединения – отщепления.
Аналогичноеформальноенуклеофильноегалогенсукцинимидовпозамещениемнениювавторовпирролах[84]спомощьюпротекаетчерезN2,5-присоединение галогенимидов к пиррольному кольцу.Химизм образования N-арилзамещенных пирролов 336-338 приведен насхеме 162.114Схема 162Первоначально образуется цвиттер-ион А, который анионным центромдепротонирует индол и расщепляется, давая катион В.
Этот катион, повидимому стабильнее, альтернативного, который мог бы образоваться прирасщеплении А по связи N-C(6). Строение катиона В может быть описано спомощью трех резонансных структур В, С и D. Каждая из этих структур вноситопределенный вклад в образование фенилзамещенных пирролов 336-338.Инертностьвдомино-реакцияхсалкинамиисиндолом4-п-нитрофенилзамещенного тетрагидропирролобенздиазепина 334 (R=C6H4NO2-п),вероятно связана с невозможностью образования катиона типа В, вследствиеего дестабилизации заместителем в положении 4.115Привзаимодействии1-метил-4-фенилпирролобенздиазепинасметилпропиолатом был выделен только (5-метилпирролил-2)фенил(индолил3)метан 340 с выходом 20% [84] (схема 163).Схема 163Замена индола на более сильную NH-кислоту – сукцинимид [85] делаетдомино-реакцию несколько более селективной.
Из реакционной смеси свыходом 27% был выделен продукт расщепления диазепинового кольца пиррол341 (27%) (схема 164).Схема 164116В присутствии CH-кислот – малононитрила и малонового эфираобразуютсясоответствующиепирролы342и343,вприсутствиифенилэтантиола – пиррол 344.Представленный литературный обзор позволяет получить представлениеобосновныхнаправленияхпревращенийконденсированныхчастичногидрированных азинов в домино-реакциях с активированными алкинами.Продолжая исследования в этом направлении, мы разработали методы синтезаиизучилипревращенияподдействиемактивированныхалкинов1-тетразолилзамещенных и 1-фенилэтинилзамещенных изохинолинов и βкарболинов, а также 1-метил-1-фенилэтинилпирролопиразинов.117Обсуждение результатов2.Синтез и превращения тетразолилзамещенныхтетрагидроизохинолинов и β-карболинов.2.1.Замещённыеширокийиспектрпротивовоспалительноеаннелированныегетероцикламитетразолыбиологическойактивности.Они[86],болеутоляющее[87],имеютпроявляютпротивораковое[88]действие.
С другой стороны, известно, что замещённые бензоазоцины иазоциноиндолыобладаютспособностьюингибироватьацетил-ибутирилхолинэстеразы [89,90] и являются перспективными соединениями длясоздания антинейродегенеративных препаратов. Сочетание в одной молекуледвух фармакофорных фрагментов азоцинового и тетразолильного можетпривести к усилению уже выявленных видов активностей или к появлениюновых.В этой связи перед нами стояла задача получить тетразолилзамещенныететрагидроизохинолины и β-карболины и изучить их трансформации поддействием активированных алкинов.Тетразолилзамещенные тетрагидроизохинолины 5-9 и тетрагидро-βкарболины 10-12 были синтезированы по методике, разработанной на кафедреорганическойхимииРУДНизсоответствующихиминиевыхсолейдигидроизохинолинов 1,2 или котарнин хлорида 3 и дигидро-β-карболина 4взаимодействием с изонитрилами и азидом натрия.
Иминиевые соли 1,2получали алкилированием йодистым метилом дигидроизохинолинов и βкарболина,полученныхпореакцииБишлера-Напиральскогоизсоответствующих N-формиламиноэтилбензолов и N-формилтриптамина (схема1).118Схема 1На кафедре органической химии РУДН разработан метод расширениятетрагидропиридинового цикла на два атома углерода при взаимодействии сактивированными алкинами, и получен ряд азоцинов, бензоконденсированныхи конденсированных с различными гетероциклами. В работе были изученыпревращения тетразолилзамещенных изохинолинов 5-9 и β-карболинов 10-12под действием диметилацетилендикарбоксилата (ДМАД), метилпропиолата иацетилацетилена в различных растворителях.Тетразолилзамещенные изохинолины 8,9, имеющие кислородсодержащиезаместители в ароматической части молекулы, реагируют с активированнымиалкинами в трифторэтаноле при 20°C, образуя практически с количественнымвыходом тетразолилзамещенные азоцины 13-18 (схема 2).119Схема 2Ранее6-(1-бензил-и1-(6-метил-2-этилфенил)тетразолилзамещенныеазоцины были получены нами из 1-тетразолил-2-метил-6,7-метилендиокси-8метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинасактивированнымиалкинамисвыходом 64-75%, а с ДМАД – с выходом 94% [91].Незамещенные по ароматическим фрагментам тетрагидроизохинолины 57 реагирует с активированными алкинами трудно и неоднозначно.
Реакция сДМАД протекает за два дня при 20 °C, реакция же с метилпропиолатом иацетилацетиленом в кипящем растворителе проходит за продолжительноевремя.При трансформации изохинолинов 5-7 с ДМАД в трифторэтанолеобразуются тетразолилзамещенные азоцины 19-21. Из реакции с изохинолином5впервыевыделеноспиросоединение22,вкоторомароматичностьбензольного ядра нарушена (схема 3).Схема 3120Обычно спиросоединения образуются в реакциях с активированнымиалкинами тетрагидропиридинов, [c]-сочлененных с бензофуро-, бензотиено- ииндольными фрагментами.
Из реакции изохинолина 5 с метилпропиолатомвыделена смесь азоцина 23 и α-тетразолил-1-винилизохинолина 24, из реакциис ацетилацетиленом – с низким выходом 1-тетразолил-1-винилзамещенныйизохинолин 25. Образование соединений 24, 25 – продуктов перегруппировкиСтивенса, указывает на протекание реакции через образование илидов.Мы полагаем, что превращение тетразолилзамещенных изохинолинов 5-9протекает через цвиттер-ион A (схема 4), который находится в равновесии соткрытой формой B.
Взаимодействие ионов в интермедиате B приводит кобразованию азоцинов 13-19, 23. Кислородсодержащие заместители R1 и R2препятствуют спироциклизации по пути «а». Отсутствие заместителей вароматической части повышает C-H кислотность протона H-1 и вероятностьобразования илидов.121Схема 4Структурасоединения22подтверждена даннымиРСА,котораянаосновеприведена на рис. 1.Рис. 1. Молекулярная структура соединения 22.Строениевсехсоединений,полученныхтетразолилзамещенных изохинолинов, подтверждено с помощью спектральныхданных.
В спектрах ЯМР 1Н азоцинов 13, 14, 16, 17, 23, полученных в реакции стерминальными алкинами, появляется характеристичный синглетный сигнал вобласти δ 7.26-7.45 м.д., обусловленный наличием енаминного протона Н-4.Присутствие в спектрах ЯМР 1Н изохинолинов 24 и 25 двух дублетов в области122δ 7.72-7.84 м.д. и δ 5.36-5.57 м.д. с 3J=16.3 Гц свидетельствует о трансрасположение протонов при двойной связи.
Тетрагидропиридиновый циклсоединения 22, молекулярная структура которого приведена на рисунке 1 (приобсуждении используется нумерация атомов, приведённая на этом рисунке),принимает конформацию слегка искаженная “софа” с выходом атома углеродаC(16) из средней плоскости, проведенной через остальные атомы цикла, на0.658 Å.
Карбонильный фрагмент C(19)─O(3) сложноэфирной группыпрактически копланарен базальной плоскости тетрагидропиридинового циклаC(15)─C(18)═C(21)─N(5)─C(17) (диэдральный угол равен 6.40) вследствиеналичия сопряжения связей. Атом азота N5 имеет плоско-тригональнуюконфигурацию (сумма валентных углов равна 359.7). Циклогексадиеновыйцикл спиросоединения 22 принимает конформацию слегка искаженная “софа” свыходом атома углерода C(15) из средней плоскости, проведенной черезостальные атомы цикла, на 0.444 Å. 4-Метоксифенильный заместитель вмолекуле 22 скручен с тетразольным циклом на угол 34.20.
Спиросоединение22 содержит асимметрический атом углерода C(15). Молекулы соединения 22 вкристаллеобразуютцентросимметричныедимерызасчетдвухмежмолекулярных водородных связей C(5)─H(5)···O(5)*.Взаимодействие-карболинов10-12сметилпропиолатом,ацетилацетиленом и ДМАД осуществляли в метаноле в атмосфере аргона.Реакции проходили за 3-8 дней с образованием многокомпонентных смесей,разделение которых осуществляли хроматографически. Основными продуктамиреакции были спиро[индол-3,4’-пиридины] 26-30 и азоцино[5,4-b]индолы 31,32. Из карболина 11 и ДМАД в метаноле был выделен еще и индол 33 свыходом 18%.Схема 5123Выходы продуктов реакции и условия проведения реакций β-карболиновс алкинами приведены в таблице 1.Таблица 1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
