Диссертация (1155389), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Второй вариант предполагал превращение пиридопиримидина252 в соответствующий оксопиримидоазоцин, превращение пиримидинового89фрагмента в O-трифлатпиримидин и, наконец, нуклеофильное замещениетрифлатной группы на аминную.6-Метил-4-оксо-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин252действием ангидрида трифторметансульфоновой кислоты превращали втрифлатное производное 277, затем в 4-морфолинзамещенные 278 [67] (схема127).Схема 127В реакции трифлатного производного 277 с ацетилацетиленом и 4морфолинзамещенное 278 метилпропиолата в метаноле вместо расширениятетрагидропиридиновго кольца наблюдалось его расщепление по Гофману, чтоприводило к образованию 6-винилпиримидинов 279 и 280 (схема 128).Схема 12890Авторы полагают, что ароматическое пиримидиновое кольцо в цвиттерионе А более существенно, чем 4-оксопиридиновое кольцо в аналогичномцвиттер-ионе пиридопиримидинов 252, нейтрализует дефицит электроннойплотности +δ1 группы CH2 в положении 5.
В силу этого, атака анионного центрана атом C-5 становится менее выгодной, чем атака на молекулу метанола.Генерируемый при этом метоксид-анион и обуславливает Гофмановскоерасщепление.Таким образом, вариант предполагающий предварительную ароматизацию4-оксопиримидиновго фрагмента превращением в его 4-трифлатное- иаминозамещенные,неможетбытьиспользовандляполучения4-аминопиримидоазоцинов.Для реализации второго подхода тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин 252действиемметилпропиолатавметанолебылпревращенв4-оксотетрагидропиримидоазоцин 253. Ароматизация 4-оксопиримидиновогокольца в последнем действием трифлатангидрида и последующая конденсацияс аминами приводила к 4-аминозамещенным пиримидо[4,5-d]азоцинам 281 [67](схема 129).Схема 12991Таблица 10.
Выход 4-аминозамещенных пиримидо[4,5-d]азоцинов 281.№Выход азоцинов 281, %а65б79в65г96д64е87ж76з58и66к39Таким образом, второй подход может служить препаративным методомсинтеза4-аминозамещенныхтетрагидропиримидо[4,5-d]азоциновсароматическим пиримидиновым фрагментом.Изучение 10-замещенных тетрагидробензо[6][1,6]нафтиридинов 282 вреакциях с алкинами было предпринято с целью выявления влиянияэлектронных эффектов аннелированной электроноакцепторной хинолиновойсистемы на закономерности домино-превращений. Предполагалось, чтозаместитель в положении 10 своим электронным эффектом будет влиять навеличину электронной плотности метиленовой группы в положении C-1, что ибудетопределятьнаправлениепревращений[69,70,71,72,73].10-Цианозамещенные тетрагидробензонафтиридины 282 при взаимодействии сДМАД, метил- и этилпропиолатами в метаноле и этаноле при 25 ℃ в качествеосновныхпродуктовобразуют1-бутеноил-иакрилоилзамещенныенафтиридины 283 с выходом 22-65%.
При этом в качестве побочных продуктовзафиксированы илиды бензопирролонафтиридиния 284 (2-5%). В кипящемметаноле выход илидов увеличивается до 25-47%. Следует отметить, что Nизопропилзамещенный илид 284 (R=Pr-i, R1=H) в процессе выделения частичнопревращается в пирроло[1,2-a]бензонафтиридин 285 (схема 130).92Схема 130В реакции нафтиридинов 282 (R=Me, R1=H, R=Pr-i, R=Bn) с ДМАД, кромебутеноилзамещенных 283 (X=Y=CO2Me) со сравнимыми выходами быливыделены(1-оксобензо[b][1,6]нафтиридин-10-ил)метиленсукцинаты281(R=Me, Pr-i).Цианзамещенные бензонафтиридины 282 (R=Bn, Pr-i) (схема 131) нереагируют с ДМАД в метаноле при 20 ℃. В кипящем метаноле происходитэлиминирование радикала R от атома азота (дебензилирование), в результатечего образуется N-винилнафтиридин 286.93Схема 131Химизм превращений цианозамещенных нафтиридинов 282 под действиемалкинов представлен на схеме 130. Аммонийный цвиттер-ион А, которыйобразуется в результате Михаэлевского присоединения к атому азотапиперидинового фрагмента к тройной связи алкина из-за кислого характера 1CH2-группы,превращаетсявилидB.Изпоследнеговрезультатеперегруппировки Стивенса образуются 1-винилзамещенные бензонафтиридины283 с транс-конфигурацией непредельного фрагмента.
Если Y являетсясложноэфирной группировкой, то атака на неё нуклеофильного центра илидаприводит к образованию илидов пирролобензонафтиридиния 284. В процессевыделения аммонийный илид с изопропильной группой у атома азота 284(R=Pr-i) трансформируется в пирроло[1,2-a]бензонафтиридин 285. Авторыполагают, что образование сукцинатов 281 протекает через интермедиаты C иD.Реакции 10-карбомаилзамещенных тетрагидробензонафтиридинов 287 салкинами проводили при 50°C в смеси ДМФА-метанол (5:1 по объему). Этобыло связано с плохой растворимостью этих соединений в метаноле.
В этихусловиях ДМАД в реакцию с карбомаилнафтиридинами 287 не вступает. Стерминальными алкинами реакция протекает легко. В домино-реакции с метили этилпропиолатами 10-карбомоилбензонафтиридины 287 получены смеси цисгексагидробензо[b]пиридо[3,4,5-d,e][1,6]нафтиридинов288итранс-1-акрилоилнафтиридинов 289. Отмечено дальнейшее винилирование соединения288 и образование бензопиридонафтиридина 290 (схема 132).94Схема 132В домино-реакциях бром- и фторзамещенные нафтиридины 287 привзаимодействии с метил- и этилпропиолатами были получены только акрилаты289 (схема 133).Схема 13395При взаимидействии с ацетилацетиленом из нафтиридинов 287 образуютсясмеси цис- и транс-гексагидробензо[b]пиридо[3,4,5-d,e][1,6]нафтиридинов 288,а из нитрозамещенного 287 (R=Me) – только цис-нафтиридин 288 (R=i-Pr,R1=NO2) (схема 134).Схема 134В случае нафтиридина 287 (R=Me, R1=F), помимо соответствующихизомеров гексагидробензопиридонафтиридинов 288, был выделен продуктдаьнейшего винилирования транс-изомера – соединение 290.Домино-превращения 10-карбонилзамещенных бензонафтиридинов 287представлены на следующей схеме 135.96Схема 135Первоначальный цвиттер-ион А, как и в реакции 10-цианозамещенных287, через илид B превращается в 1-акроилзамещенные бензонафтиридины 289.Наличие карбонильной группы делает возможным образование амидного иона97C, который в результате нуклеофильного присоединение к кратной связи черезвозможные интермедиаты D и E, приводит к бензонафтиридинам 288.10-Метилзамещенные бензонафтиридины 291 не реагируют с алкинами,активированныеэлектроноакцепторнымигруппамив метаноле,или вацетонитриле в том числе при многочасовом кипячении.
Исключение составилареакция нафтиридина 291, имеющего изопропильный радикал при атоме азотатетрагидропиридинового фрагмента, из реакции с метилпропиолатом свыходом 12% был выделен продукт Гофмановского расщепления 2винилхинолин 292 [72] (схема 136).Схема 1361.5.Трансформация замещенных и конденсированных азепинов поддействием активированных алкиновОписаны лишь единичные примеры взаимодействия α-винилазепинов [2] игексагидроазепино[4,3-b]- и [3,4-b]индолов с активированными алкинами [74].2-Винил-1-бензилазепин 293, как и все другие α-винилзамещенныеазагетероциклы с различной величиной цикла [23], легко реагируют стозилацетиленом в дихлорметане при 0 ℃.
При этом с выходом 89 % за 0,5 чобразуется продукт расширения азепинового кольца на четыре атома углерода–одиннадцатичленныйазогетероциклпреимущественно в виде Е-изомера (схема 137).98294,которыйсуществуетСхема 137Синтез азепино[4,3-b]- и [3,4-b]индолов 295 и 297 и их доминотрансформации под действием ДМАД, метилпропиолата, ацетилацетилена итозилацетилена описаны в [74,75]. Расширение азепинового цикла додевятичленного азонинового происходит одинаково легко и в метаноле и вацетонитриле.
Поскольку в метаноле выход азониноиндолов был существенновыше, то все трансформации 295, 297 проводили в этом растворителе (схема138).Схема 138Гексагидроазепино[4,3-b]индолы 295 в реакциях с терминальнымиалкинами превращаются только в продукты расширения азепинового кольца –гексагидроазонино[5,6-b]индолы 296, выход которых составил 53-86%.Изомерныепосочленениюгексагидроазепино[3,4-b]индолыиндольноготакже29799илегкоазепиновогокольцавзаимодействуютстерминальными алкинами с образованием гексагидроазонино[5,6-b]индолов298 изомерных по расположению енаминного фрагмента в азониновом цикле(схема 139).Схема 139ДМАДреагируетсазепино[4,3-b]индолами295труднее,чемтерминальные алкины, при этом образуются смеси азепиноиндолов 299 исоответствующих 3-метоксиметилзамещенных индолов 300 (схема 140).Схема 140Отмечено, что при хроматографировании на силикагеле индолы 300,частично циклизуются в азониноидолы 299.1.6.Трансформация под действием активированных алкиновконденсированных азоцинов, диазепинов, бензотиазолов и бензотиазиновФранцузские ученые [76], используя домино-реакцию третичных аминов сактивированными алкинами, впервые расширили восьмичленный азоциновыйцикл C до азецинового в алкалоиде vinorelbine действием активированныхалкинов, при этом были получены производные 7’-гомо-ангидровиндолина 302(схема 141).100Схема 141Реакцию проводили в ацетонитриле при 20 ℃.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
