Диссертация (1155389), страница 10
Текст из файла (страница 10)
В качестве активированныхалкинов былииспользованыэфирыпропиоловой кислоты, ДМАД инесимметричные эфироамиды ацетилендикарбоновой кислоты.Выход азецинов 302 в случае терминальных алкинов меньше, чем вреакциях амидоэфиров ацетилендикарбоновой кислоты. Для описания реакциипредложен стандартный подход, состоящий в присоединении алкина ктретичному атому азота граминового фрагмента по Михаэлю, что приводит кобразованию цвиттер-иона. Затем происходит расщепление связи C-N+ собразованием метилениндоленинового иона, внутримолекулярная циклизациякоторого приводит к целевому соединению 302.Енаминная связь в азоцинах 302 была селективно восстановлена до –аминоэфиров 303 с 8′R, 7′S или 8′R-конфигурацией хиральных центров (схема142).101Схема 142В качестве восстанавливающих систем использовали NaBH4/ZnI2 иNaBH(OAc)3. Реакцию проводили в хлористом метилене соответственно прикомнатной температуре и 0 ℃. Применение триацетоксиборгидрида натрияпозволило получить продукты восстановления с выходом 62-95%, в то времякак при использовании боргидрида натрия продукты образуются с выходом 3386%.[3,3]-Сигматропная перегруппировка 2-винилзамещенных азагетероцикловс третичным атомом азота является достаточно эффективным методомпостроениявозможностьсреднихсинтезаазагетероцикловспомощью[2].этойПоказанареакциипринципиальнаяодиннадцати-ичетырнадцатичленных азагетероциклов [2] (схема 143).Схема 143Синтетические возможности и общность указанного выше методапостроения средних азагетероциклов продемонстрирована на примере синтезаалкалоидов.
Эти алкалоиды были выделены в 1998 г. из Sponge Xestospongiaexigua Андерсеном с сотрудниками. Motuporamines A и B обладают сильнойанти-инвазивной и антиангиогенной активностями. Химизм их полученияприведен на схеме 144.102Схема 144Азонин и азоцин, полученные расширением цикла, превращают в целевыеmotuporamines [77].Работы, посвящённые изучению домино-превращений гетероазолов,гетероазинов и гетероазепинов с активированными алкинами, в литературеединичны. Так, например, сульфoнамид 304 не реагирует с ДМАД идицианоацетиленом в дихлорметане, ацетонитриле и ДМФА [78].
Однако, вусловиях катализа фторидом цезия в ацетонитриле при 60℃ из сульфонамидов304 с выходом 51-85% образуются 1,4-бензотиазепины 305. Ди-третбутилсульфонилацетилен в этих условиях с сульфонамидами не реагирует(схема 145).103Схема 145Полагают, что под действием фторид-аниона происходит расщеплениесвязи S-N и генерация амид-аниона А. Последующее нуклеофильноеприсоединение алкина и нуклеофильное замещение атома фтора приводит ксинтезу тиазепинов 305.Катализировать образование соединений 305 могут также и фосфиныPMe3, PPh3. В кипящем хлористом метилене выход 5-изопропил-1,4бензотиазепина 305 (E=CO2Me, R=Pr-i) из соответствующего сульфониламида вприсутствии PPh3 составил 70%.Авторамиприведенасхема,объясняющаяхимизмнеобходимыхпревращений. Реакция начинается с нуклеофильного присоединения фосфина калкину.
Нуклеофильная атака анионного центра образовавшегося цвиттер-иона(схем 146) на атом серы в результате разрыва связи S-N в 304 приводит к амиданиону. Дальнейшее нуклеофильное присоединение амид-иона к двойной связии регенирация фосфина завершается синтезом продукта реакции 305.Схема 146ВзаимодействиеN-алкил-2-фенил-1,3-бензотиазина306сДМАДвацетонитриле протекает как по атому азота, так и по атому серы с образованием104смесей региоизомерных 5,6-дигидро-2H-1,5-бензотиазоцинов 307 и 5,6дигидро-4H-1,5-бензотиазоцинов 308 [79] (схема 147).Схема 147После с образования цвиттер-иона А и интермедиата B с тиирановымфрагментом, происходит нуклеофильная атака на С-2, приводящая кобразованию бензотиазоцина 307.В работе [80] изучено домино-взаимодействие ДМАД с 4-алкил-, 4бензил- и 4-арил-6,7-диметокси-2H-1,3-бензотиазинов 309, 5-метил- и 5-арил7,8-диметокси-2,3-дигидро-1,4-бензотиазинов 310 в водном метаноле (1:18 пообъему).
Реакции алкилзамещенных 309 и 311 проводили при комнатнойтемпературе, реакции с арилзамещенными – в течение 5 минут при кипениирастворителя (схема 148).105Схема 148Привзаимодействииsp2-гибридизованногоатомаазотасДМАДобразуется цвиттер-ион А, который отрывая протон от алкильного илибензильногорадикалаизположения4,генерируетинтермедиатB,нуклеофильная атака анионного центра в котором на сложноэфирную группуприводит к аннелированию пиррольного кольца. Пирроло-1,3-бензотиазины310 получают с высокими выходами. Аналогично легко реагирует и 1,4бензотиазепин 311.
Выход пирроло[1,2-d][1,4]бензотиазепина 312 составил 74%(схема 149).Схема 149По-другому протекает взаимодействие с ДМАД арилзамещенных 1,3бензотиазинов 309 и 1,4-бензотиазепинов 311 (схема 150).106Схема 150В этих реакциях к бензотиазиновому и бензотиазепиновому фрагментаманнелируется лактонное кольцо.
Выход соединений 313 составил 66-69%.Полагают, что в превращениях 1-арилзамещенных 309 и 311 имеет местосинхронное винилирование атома азота алкином и присоединение воды поиминной связи. В образовавшемся интермедиате A в результате конденсациигидроксильной и сложноэфирной группы (переэтерификация) аннелируетсялактон.АналогичнореагируетсДМАДтиазепин311,оксазоло[3,2-d][1,4]бензотиазепин 314 получен с выходом 72% (схема 151).Схема 151Первый тетрагидробензотиазонин 316 с невысоким выходом (22%) былполучендомино-реакциейтетрагидро-1,4-бензотиазепина315сметилпропиолатом в метаноле при комнатной температуре [81] (схема 152).Схема 152107Структурные аналоги тетрагидро-1,4-бензотиазепинов 315 – 2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензоксазепины 317 не реагируют с ДМАД и метилпропиолатомв ацетонитриле даже при пятикратном избытке алкина [81].
Домино-реакцииоксазепинов 317 с указанными выше алкинами в метаноле при 20 ℃ протекаютс расщеплением оксазепинового кольца и образованием о-(метоксиэтил)- и о(метоксибензил)фениламиноэтиловых эфиров 318. ДМАД в этих превращенияхоказывается менее активен, чем метилпропиолат (схема 153).Схема 153Авторы полагают, что после образования аммонийного цвиттер-иона А,происходит расщепление оксазинового кольца по связи +N-C(5) и образованиеинтермедиата B. Электронодонорный мезомерный эффект атома кислородаоблегчает процесс расщепления.
Взаимодействие интермедиата B с метаноломприводит к образованию эфиров 318. В пользу расщепления связи +N-C(5)свидетельствует зависимость скорости реакции от донорного эффекта R, чтообусловливает его способность стабилизировать образовавшийся карбокатион.Скорость реакции уменьшается в ряду Me>Ph>C6H4-NO2-4, что коррелирует свысказанным выше предположением.1,4-Диазепиновое кольцо в тетрагидро-1,4-бензодиазепинах 319 оказалосьнеожиданно устойчивым к действию алкинов [82]. В реакциях с ДМАД иметилпропиолатом диазепинов 319, имеющих вторичный атом азота в108положении 1, в метаноле и ацетонитриле при 20 ℃наблюдаетсявинилирование незамещенного азота с образованием бензодиазепинов 320(схема 154).Схема 154N-Ацетилзамещенные бензоазепины 319 (R=Ac) не реагируют с ДМАД иметилпропиолатомвкипящемметаноле.Вреакциисизбыткомметилпропиолата в кипящем ацетонитриле бензодиазепин 319 (R=Ac, R1=F)превращается в N-винилбензоазепин 321.
Образование последнего, повидимому,происходитврезультатедеметилированияпервоначальногоинтермедиата – аммонийного цвиттер-иона А. Введение в азепиновое кольцокарбонильной группы резко повышает реакционную способность диазепинов322 в реакции с метилпропиолатом в дихлорметане и ацетонитриле. Прикомнатнойтемпературевзаимодействиепротекаетнеселективнособразованием многокомпонентных смесей. Из реакции диазепина 322 (R=H) вдихлорметане выделен N-винилзамещенный 1,4-диазепин 323, в реакциидиазепина (R=Bn) в ацетонитриле получен продукт двойной перегруппировкиСтивенса – диазепин 324 (схема 155).109Схема 155Основным направлением превращений бензопирролодиазепинона 325 сметилпропиолатом и ацетилацетиленом в дихлорметане и метаноле являютсяпроцессы C- и N-винилирования исходного соединения (схема 156) [82].Схема 156Прихроматографическомбензопирролодиазепинавразделениидихлорметанереакционнойсмесивыделены11а-метилакрилоилзамещенный бензопирролодиазепин 326 и ожидаемый продуктрасширения диазепинового кольца гексагидропирроло[2,1-c][1,4]бензодиазонин327.
В метаноле реакция 325 с метилпропиолатом протекает более селективно,врезультатечегоизреакционной110смесивыделенвмнилированныйбензопирролодиазепинон 326 с выходом 30%. Механизм процесса приведен насхеме. Нуклеофильная атака анионного центра первоначального цвиттер-ионаА на метиленовую группу бензиламинного фрагмента приводит к расширениюазепиновогокольцанадваатомауглеродаиобразованиюбензопирролодиазонина 327. Высокая CH-кислотность атома углерода уамиднойгруппировкиделаетвозможнымобразованиеилидаB,перегруппировка Стивенса которого приводит к диазепину 326.Из продуктов домино-превращения диазепинона 325 с ацетилацетиленом вдихлорметаневыделеныбензопирролоазепиновтолько328продуктыи329.CВиC,N-винилированияметанолеполученыбензопиролодиазепинон 328 и бензодиазазецинон 330 – продукта расщеплениямостиковой C-N-связи с участием молекулы метанола [82] (схема 157).Схема 157Авторы полагают, что образование диазецина 330 происходит из молекулыN-винилдиазепинона, образовавшейся за счет N-винилирования исходного 325.Затем следует Михаэлевское присоединение по третичному атому азота,депротонирование метанола и расщепление мостиковой C-N-связи (схема 158).111Схема 158Пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепины331вдомино-реакцияхсактивированными алкинами реагируют неселективно и по многим каналам, чтоприводит к образованию многокомпонентных смесей, из которых продуктырасширения диазепинового кольца – соответствующие пирролобензодиазопины332 были получены с выходом 2-28%.
Реакции с терминальными алкинами –метилпропиолатом и ацетилацетиленом, и ДМАД проводят в метаноле [83](схема 159).Схема 159Авторы полагают, что реакция протекает через разрыв диазепиновогокольца в первоначальном цвиттер-ионе А и образование нециклическогоцвиттер-иона B со стабилизированным вторичным катионным центром.112РекомбинацияионоввBприводиткцелевымпирроло[1,2-a][1,6]бензодиазонинам 332.Пирроло[1,2-a][1,4]бензодиазепинкарбальдегид333реагируетсметилпропиолатом, также как и 331, малоселективно. Тем не менее, врезультате хроматографического разделения реакционной смеси полученной вметаноле с выходом 7% выделен пирролилметиламиноакрилат 334, а из смесиполученной в ацетонитриле – пирролобензодиазонин 335 (8%) [83] (схема 160).Схема 160Былиизученытрансформации4-замещенныхтетрагидропирролобензодиазепинов 331 в трехкомпонентных реакциях сметилпропиолатом в присутствии NH-, OH-, CH- и SH-кислот [84,85].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
