Диссертация (1155389), страница 8
Текст из файла (страница 8)
2,7-Диметилтетрагидрофуро[2,3c]пиридин 239 реагирует с ДМАД и метилпропиолатом в метаноле иацетонитриле неселективно с образованием многокомпонентных смесей. Изэтих смесей в индивидуальном виде получены соединения, представленные насхеме 111, их выход приведен в таблице 8.78Схема 111Таблица 8. Выход продуктов домино-реакции тетрагидрофуропиридина 239 сДМАД и метилпропиолатом.АлкенРастворительДМАДMeOHMeCNMeCNМетилпропиолатПродукты реакции, выход,%24124225152403017-24313В метаноле в реакции с ДМАД в качестве основных продуктов выделеныспиран 240 и 3-метоксиметилбензофуран 241 [58].
При взаимодействии вацетонитриле соединения 239 с ДМАД с невысоким выходом получен толькоспиран 240. В ацетонитриле в реакции 239 с метилпропиолатом образуетсябензофуро[3,2-d]азоцин 242 и спиросоединение 243, которое в процессехроматографированиянасиликагелеприсоединяетмолекулуводы,превращаясь в спиросоединение 244. С помощью хромато-масс-спектрометриипоказано, что среди продуктов домино-реакции бензофуропиридина 239 сметилпропиолатом содержится азоцин 242 и спиран 243. Продукт гидратациисоединения 243 – спиран 244 в реакционной смеси отсутствует.79Необычную циклизацию в тетрациклический лактон 245 претерпевает 2метоксиметилбензофуран 241 при комнатной температуре в ацетонитриле вприсутствии каталитических количеств триметилсилилтрифлата [62].
Выходбензофуро[3′,4′:4,5]фуро[3,4-c]пиридина 245 составил 70%. Тот же лактон 245,но с существенно более низким выходом (30%), образуется в аналогичныхусловиях из спиросоединения 240 (схема 112). Химизм процесса циклизацииприведен на схеме 113.Схема 112Схема 113После образования катиона A происходит нуклеофильная атака на βположениефурановогокольца,приводящаякспиро-интермедиатуB.Последующая нуклеофильная атака сложноэфирной группы по положению 280бензофурильного фрагмента аннелирует лактонное кольцо. Отщеплениеметанола завершает прцесс образования лактона 245.2-Метил-8-нитротетрагидробензофуран[3,2-c]пиридин 246 реагирует сДМАД и метилпропиолатом по-другому. Это отличие обусловлено порядкомсочлененияфурановогоитетрагидропиридиновогокольца,возможноразличием электронных эффектов заместителей, однозначно установить этотфакт пока не представляется возможным.
Продукты, выделенные изреакционных смесей, приведены на схеме, а их выход в таблице [63] (схема114).Схема 114Таблица 9. Выход продуктов трансформации тетрагидробензофуропиридина246 с алкинами.АлкенДМАДМетилпропиолатРастворительПродукты реакции, выход,%247248249250251MeOH4334следы-MeCN116-9-MeCN----5581В реакции с ДМАД в метаноле в качестве основного продукта образуетсяпродукт расщепления тетрагидропиридинового кольца по Гофману – 2винилбензофуран247.Вацетонитрилереакциянеселективна.Идентифицированые продукты 247, 248 и 250 выделены с минимальнымивыходами. В реакции с метилпропиолатом при 20 ℃ в ацетонитриле выделен свыходом 55% продукт расщепления по Гофману – 2-винилбензофуран 251(схема 114).Способностьктрансформациитетрагидропиридиновогокольцавпервоначальном цвиттер-ионе под действием нуклеофилов, внешних ивнутренних, определяется величиной электронной плотности на метиленовойгруппе аминобензильного типа.
Расчеты, проведенные комбинированнымметодом Хюккеля в программе Chem 3D, показали что в случае бензофуро[3,2c]пиридина эта величина +δ меньше, чем в случае бензофуро[2,3-c]пиридина,что обуславливает её большую активность бензофуропиридинов в доминореакциях с алкинами.2-Метил(фенил)-6-метил(бензил)-4-оксотетрагидропиридо[4,3d]пиримидины 252 реагируют в метаноле при 25 ℃ с терминальными алкинами(метил-иэтилпропиолатами,ацетилацетиленом),даваятетрагидропиримидо[4,5-d]азоцины 253 (схема 115) [64,65,66,67,68].Схема 115В случае N-изопропилзамещенных тетерагидропиридопиримидинов 252(R=Pr-i) наряду с соответствующими пиримидоазоцинами 253 образуются82продуктырасщепленияметоксиметилзамещенныхтетрагидропиримидиновогопиримидины254.кольца5-2-Метилтиозамещенныйтетрагидропиридопиримидин 252 (R1=MeS, R=Bn) в домино-реакции сметилпропиолатомиацетилацетиленомобразуетсмесиметоксиметилзамещенных пиримидинов 254 и азоцинов 253, в которых азоцинсильно преобладает (до 56%) [65].Фенилацетилен и диэтилацеталь пропионового альдегида не реагируют стерагидропиридопиримидинами 252 (R=Bn, R1=Ph) при кипячении в метаноле втечение суток.
В других растворителях (ацетонитрил, ДМФА, ТГФ) в реакциях252 с терминальными алкинами образуются многокомпонентные неразделимыесмеси.ДМАД реагирует с тетрагидропиридопиримидинами 252 в метанолетолько при нагревании выше 50 oC, при этом получены только продуктырасщепления тетрагидропиримидинового кольца – 5-метоксиметилпиримидины255 (схема 116).Схема 116Изомерный по сочленению циклов 2-морфолинозамещенный пиридо[4,3d]пиримидин 256 и пиридо[3,4-d]пиримидин 257 одинаково легко реагируют сметилпропиолатомвметаноле.Вотличиеаминометилтетрагидропиридотиопиримидинов,отописанныхреакцияидетвыше2-толькопотретичному атому азота тетрагидропиримидинового кольца (схема 117).83Схема 117Изпиридо[4,3-d]пиримидина256образуетсясмесьпиримидо[4,5-d]азоцина 258 и 5-метоксиметилпиримидина 259.
Изомерный по сочленениюциклов пиридо[3,4-d]пиримидин 257 в аналогичных условиях практическиколичественно превращает в пиримидо[5,4-d]азоцин 260.Легкость взаимодействия метиленовой группы бензиламинного типа впервоначальном Михаэлевском аддукте A и A1 с нуклеофилами зависит отвеличины электронной плотности +δ. Расчеты частичных зарядов, проведенныепо комбинированному методу Хюккеля в программе Chem 3D показали, что винтеремедиате A1, из которого образуется пиридо[3,4-d]пиримидин 257величина δ соответствует+δ=0,027, в то время, как в интермедиате дляпиридо[4,3-d]пиримидин 256, эта величина примерно в два раза меньше исоставляет 0,016.
Таким образом, можно предположить, что трансформациятетерагидропиримидинового кольца зависит от электронной плотности наметиленовой группе.Аннелированиепиридиновогокольцактетрагидропиридо[4,3-d]пиримидину практически не влияет на легкость и направление домино84трансформации этой трициклической системы с метилпропиолтаом.
Изисходногосоединенияс261высокимвыходомполученпиридопиримидоазоцин 262 [64] (схема 118).Схема 118Было изучено влияние типа азольного кольца, аннелированного ктетрагидропиридо[4,3-d]пиримидину, на направление и легкость доминореакцийсактивированнымиалкинамивметаноле[66].Тетрагидропиридоизоксазолопиримидины 263 при взаимодействии с алинамипри-20oCобразуюттолькопродуктыГофмановскогорасщеплениятетрагидропиридинового кольца – 5-винилизоксазоло[2,3-a]пиримидин-7-оны264 [66].
Реакция начинается с Михаэлевского присоединения третичногоатома азота к алкину – ДМАД, метилпропиолату или ацетилацетилену, чтоприводит к образованию цвиттер-иона A (схема 119).Схема 11985Невысокий дефицит электронной плотности на метиленовой группе C-8(бензиламинного типа) в А делает благоприятной атаку анионного центра наметанол, что генерирует метокси-анион. Атака последнего на -положениеизоксазолопиримидопиридиния B приводит к винилзамещенным 264. Вкипящем этаноле в случае N-бензилзамещенного пиридоизоксазолопиримидина263 (R=Bn) процесс расщепления конкурирует с процессом дебензилированияцвиттер-ионаА,чтоприводиткобразованиюN-винилзамещенногопиридоизоксазолопиримидина 265.
В реакции с ДМАД N-фенэтилзамещенного263, совершенно неожиданно, в значительном количестве был получен 5метоксиметилзамещенный изоксазолопиримидин 266 (схема 119).Домино-реакцияпиридоизоксазолопиримидина263(R=Bn)сметилпропиолатом в метаноле в присутствии муравьиной кислоты принагревании приводит к образованию 6-метоксиметил-2-метил-7-оксо-7Hизоксазоло[2,3-a]пиримидину 267 (схема 120).Схема 120Этот эксперимент подтверждает участие метоксид-аниона в Гофмановскомрасщеплении 263.
Наличие муравьиной кислоты, дезактивирующей метоксиданион, приводит к образованию 267 – продуктов расщепления с участиеммолекулы метанола.Гофмановское расщепление тетрагидропиримидинового кольца имеетместо и при домино-взаимодействии тетрагидропиридо[4,3-d]тиазоло[1,3a]пиримидинов 268 с метилпропиолатом, ацетилацетиленом и ДМАД при 20 ℃. При этом с выходом 56-93% получены 7-винил-5H-тиазоло[3,2a]пиримидины 269 [66] (схема 121).86Схема 121В домино-реакции N-изопропилпиридотиенопиримидина 268 (R=Pr-i) сДМАДвэтихусловияхполучентолькопродуктрасщеплениятетрагидропиримидинового фрагмента с участием молекулы метанола – 5метоксиметилзамещенный тиазолопиримидин 270 (схема 122).Схеам 122Тиадиазолоконденсированныететрагидро-5H-пиридо[4,3-d][1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-5-оны 271 в реакциях с активированнымиалкинамивметанолететрагидропиридиновогопри-20°CкольцаобразуютпопродуктыГофману,расщепления7-винилзамещенныетиадиазолопиримидоны 272 [66] (схема 123).Схема 123Вотличиеоттетрагидропиримидиноврассмотренных263,и268d][1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин-9(4H)-оны87выше271азолоконденсированных2-метилтиотетрагидро[4,3273реагируютсметилпропиолатом и ацетилацетиленом в метаноле с образованием продуктоврасширения тетрагидропиридинового кольца – триазолопиримидоазоцинов 274[66] (схема 124).Схема 124Вотличиеотдругихтетрагидропиридопиримидинов,изученныхазолоконденсированныхтриазолоконденсированныеврезультатепрототропной таутомерии могут существовать в виде двух таутомерных формА и B.
Строение триазолопиримидинового фрагмента таутомера (схема 125) Bидентично его строению в триазолопиримидоазоцинах. Поэтому легко былопредположить, что пиридотриазолопиримидины 273 реагируют в доминопроцессе с алкинами в виде этого таутомера.Схема 125ДляэкспериментальнойпроверкиэтогопредположенияизN-бензилзамещенного пиридотриазолопиримидина бензилированием с помощьюхлористогобензилабылсинтезировандибензилзамещенныйпиридотриазолопиримидин 275 с закрепленной таутомерной формой B, чтобыло подстверждено с помощью РСА (схема 126).88Схема 126Однако, тетрагидропиридотриазолопиримидин 275 в домино-реакции сметилпропиолатом и ацетилацетиленом в кипящем метаноле превращался, каки все другие азолоконденсированные 263, 268 и 271, в продукты расщепленияпиперидиновогофрагментапоГофману–7-винил[1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидины 276.На основании этого авторы работы делают предположение, чторасщеплениететрагидропиримидиновогокольцав275происходитвтаутомерной форме А, которая после образования триазолопиримидоазоцинаизомеризуется в более стабильную форму B с ароматическим триазольнымфрагментом.
Нельзя исключить, чтотриазолопиримидоазоцины274 стаутомерной формой B триазолопиримидинового фрагмента существуюттолько в кристаллической форме.Пиримидины и их аминопроизводные находят применение в медицинскойпрактике. Поэтому в работе [67,68] разработан подход к получению 4аминозамещенных тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов, где азоциновое кольцоконденсированно с ароматическим пиримидиновым, на основе превращенийтетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-онов 252.Были рассмотрены два варианта синтеза аминозамещенных ароматическихтетрагидропиримидоазоцинов. Первый из них предполагал ароматизациюпиримидинового кольца в 252 дейтвием трифлатангидрида, нуклеофильноезамещениетрифлатнойгруппывполярномO-трифлатпроизводномипоследующее таутомерное расщепление тетерагидропиридинового кольца доазоцинового.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
