Диссертация (1155389), страница 7
Текст из файла (страница 7)
N-Изопропилзамещенные тиенопиридины205 (схема 99) в реакциях с ДМАД образуют многокомпонентные смеси,установить состав которых не удалось.Схема 99В реакции тиенопиридина 205 с алкинами в метаноле имеет местоконкуренция процессов расширения и расщепления тетрагидропиридинового68фрагмента, что обуславливает образование смесей тиеноазоцинов 206 и 5метоксиметилтиофенов 207. По-видимому, в случае ацетамидозамещенных 205в метаноле требуется бóльшее нуклеофильное содействие растворителя дляразрыва связи N-C7, чем в случае трифторацетилзамещенных.
Это различиеобусловлено разницей в величине электроакцепторного эффекта указанныхациламидных групп.Аннелирование бензольного кольца в тетрагидротиено[2,3-c]пиридинахпонижает активность бензаннелированных аналогов в домино-реакциях валкинамииуменьшаетселективностьпроцесса[55,56,57,58].Тетрагидробензотиенопиридины 208 не реагируют с ДМАД, метилпропиолатоми ацетилацетиленом в кипящем метаноле при избытке алкина.
В ацетонитрилереакции идут при комнатной температуре с образованием многокомпонентныхсмесей. Лишь только в случае ДМАД из этих смесей с невысокими выходамивыделены спиро[бензотиофен-3,4’-пиридины] 209 [56] (схема 100).Схема 100Введение в положение 1 тетрагидротиено[2,3-c]пиридина метильного илиарильногозаместителейрезкоповышаетактивностьеготетрагидропиридинового фрагмента в домино реакциях с активированнымиалкинами [53-55]. Кроме того, в случае 1-арилзамещенных появляются новыеканалы трансформаций.
Все это позволяет предполагать наличие расщеплениясвязи C1-N в первоначальном цвиттер-ионе с образованием нециклическогоцвиттер-иона со стабильным вторичным катионным центром.1,2,3-Триметилтетрагидробензо[b]тиено[2,3-c]пиридиныреагируют в метаноле при210легкокомнатной температуре с ДМАД, метил- иэтилпропиолатами и ацетилацетиленом с образованием сложных реакционных69смесей. Из них хроматографически выделены как продукты расширениятетрагидропиридинового кольца, так и продукты его расщепления –бензотиеноазоцины 211 и 2-метоксиэтилзамещенные тиофены 212.
Выходбензотиеноазоцинов составлял 2-9%, замещенных тиофенов 212 – 22-57%[55,56]. Замещенные бензотиофены 212, имеющие два хиральных центра былиполучены в виде смесей диастереомеров.В реакции с бензотиенопиридинами 210 (R=Me) был изучен такжекротоновый альдегид. В этом случае реакция не проходила до конца даже придесятикратном избытке алкена. Из реакционной смеси с выходом 47% былвыделен только тиофен 212 (X=H, Y=CHO) (схема 101).Схема 101В ацетонитриле реакции бензотиенопиридинов 210 с метилпропиолатом иацетилацетиленом еще менее селективны. Из сложных реакционных смесейбыли выделены только бензотиеноазоцины 211 с выходом 4-6%.Из 1-арилзамещенных тетрагидробензотиенопиридинов 213 в реакциях сметилпропиолатом,ацетилацетиленомтетрагидробензотиено[3,2-d]азоцианови214ДМАДиобразуютсясмесиспиро[бензотиофен-3,4′-пиридинов] 215, в которых азоцины (30-89%) существенно преобладают (выход215 5-29%) [58] (схема 102).70Схема 102В метаноле дополнительно к азоцинам 214 и спиросоединениям 215получены продукты расщепления тетрагидропиридинового кольца – 2метоксибензилзамещенные тиофены 216 (11-94%).
При взаимодействии сДМАД последние становятся единственными продуктами реакции, их выходсоставляет 90-94%. При проведении реакций в ацетонитриле и дихлорметане сметилпропиолатом,кроме214ивыделены215,метоксикарбонилвинилбензотиенопиридины217.Втолько1-арил-1-метанолереакциипротекают быстрее, чем в ацетонитриле, причем терминальные алкины болеереакционноспособны,чемДМАД.Химизмпротекающихпревращенийпредставлен на схеме 103.Схема 10371В результате Михаэлевского присоединения третичного атома азота ктройной связи алкина образуется цвиттер-ион А. Последний в результатерасщепления связи C1-N превращается в нециклический цвиттер-ион B,имеющий стабильный диарилметановый катионный центр. Взаимодействиеионов приводит к образованию бензотиеноазоцинов 214, которые могут бытьполучены также в результате нуклеофильной атаки аниона в цвиттер-ионе А наС1.
Атака нуклеофильного центра цвиттер-иона B на β-положение тиофеновогокольца (путь b) приводит к спиросоединениям 215, взаимодействие сметанолом – к 2-метоксибензилтиофенам 216. Наконец, элиминирование винтермедиате А кислого протона из положения 1 обуславливает образованиеилидаC,прегруппировкаСтивенсавкоторомдает1-арил-1-винилбензотиенопиридины 217. Образование в процессе домино-реакциинециклического цвиттер-иона B было доказано экспериментально. В процессетрехкомпонентного взаимодействия бензотиенопиридина 213 (Ar=Ph) с ДМАДи индолом, который выступал в качестве ловушки вторичного катиона, вацетонитриле с выходом 76% был получен бензотиенил(индолил)фенилметан218 [59] (схема 104).Схема 104Спиросоединения 215 образуются в виде Z-изомеров по взаимномурасположению арильного радикала и бензотиенильного фрагмента.
ПоказанавзаимнаяинверсияZ/E-изомеров2-нитробензилидензамещенногоспиросоединения 215 в различных растворителях [58] (схема 105).72Схема 105ВэтилацетатеZ-изомеры2-нитробензилидензамещенногоспиросоединения 215 превращаются в смеси Z- и E-изомеров.
Геометрическиеизомеры из этих смесей (Z-изомеры: 60-76%, E-изомеры: 16-24%) быливыделены в индивидуальном виде. Их структура была установлена с помощьюсовременных методик ЯМР. В хлороформе E-изомеры постепенно нацелопревращаются в Z-изомеры.2-Метоксибензилзаамещенные бензотиофены 216 под действием кислотЛьюиса в ацетонитриле при 20 ℃ за 5-15 мин превращаются в смесибензотиеноазоцинов 214 и спиросоединений 215.Состав смесей зависит от кислоты Льюиса и электронных эффектовзаместителей в арильном радикале и енаминном фрагменте (X и Y) (схема 106).73Схема 106В качестве кислот Льюиса были изучены AlCl3, эфиры трехкомпонентногобора, триметилсилилтрифлат.Из метоксибензилтиофена 216 (R=OMe, X=Y=CO2Me) при действии AlCl3соответствующий азоцин 214 получен с выходом 78%.
Выход азоцинов 214 изметоксибензилтиофенов 216 R=H, X=Y=CO2Me и R=OMe, X=H, Y=COMe прикатализе триметилсилилтрифлатом составляет 68% и 63% соответственно. Изп-нитробензозамещенного216прикатализетриметилсилилтрифлатаобразуется 56% спиросоединения 215.Аннелирование к тетрагидротиено[2,3-c]пиридиновому фрагменту 4оксопиримидинового уменьшает реакционную способность первого, носущественноменьше,чеманнелированиебензольногоАрилтетрагидропиридо[4′,3′:4,5]тиено[2,3-d]пиримидины219кольца.3-реагируютсДМАД, метилпропиолатом и ацетилацетиленом в кипящих метаноле иацетонитриле (схема 107) [60].74Схема 107В этих условиях из 219 образуются смеси продуктов расщеплениярециклизации – спиро[пиридин-4,5′-тиено[2,3-d]]пиримидинов 220 (4-62%) ипиримидотиено[3,2-d]азоцинов 221 (3-48%).
В смесях спиросоединения 220преобладают, их выход зависит от электронных эффектов заместителей варильном кольце амидного атома азота, растворителя, типа алкина. В метанолев большинстве случаев в реакции 219 с алкинами, кроме 220 и 221 образуютсяеще и продукты расщепления тетрагидропиридинового кольца с участиеммолекулы метанола – тиенопиримидины 222 [60].75Домино-реакция тетрагидропиридотиенопиримидина 219 с фенильнымрадикалом при амидном атоме азота с ДМАД в дихлорметане приводит кобразованию смеси спиросоединения 220, продукта N-деметилирования – (бисдиметоксикарбонил)винилзамещенного тиенопиримидина 223 и продуктарасщепления тетрагидропиримидинового кольца за счет воды, содержащейся врастворителе – гидроксиметилтиофена 224 [60].Установленазависимостьреакционнойспособностипиридотиенопиримидинов 219 с ДМАД в ацетонитриле от стерического объемазаместителей при третичном атоме азота.
При переходе от метила к изопропилускорость домино-реакции уменьшается. Образование соединений 220 позволяетпредположить, что в домино-процессе исходное 219 после образованияпервоначальногоцвиттер-ионарасщепляетсясучастиемтетрагидропиридинового кольца, при этом образуется нециклический цвиттерион, нуклеофильная атака анионного центра которого на β-положение тиофенаприводит к синтезу 220. При проведении реакции в метаноле – к синтезу 2метоксиметилтиофенов 222.2-Хлорметилтетрагидропиридо[4’,3’:4,5]тиено[2,3-d]пиримидины225сметильным, изопропильным и бензильным заместителями при атоме азотапиперидинового фрагмента успешно реагируют с ДМАД, метилпропиолатом иацетилацетиленом в ацетонитриле и в метаноле [61]. Основными продуктамитрансформации являются пиримидо[5′,4:4,5]тиено[3,2-d]азоцины 226 (2-80%) испиро[пиридин-4,5′-тиено[2,3-d]пиримидины 227 (8-86%). Содержание 226 и227 в реакционной смеси зависит от типа растворителя и объема заместителяпри атоме азота.
В метаноле реакция сопровождается образованием продуктоврасщеплениятетрагидропиридиновогокольцасучастиеммолекулырастворителя – 2-метоксиметилзамещенных тиенопиримидинов 228 (схема108). В метаноле и в ацетонитриле N-бензилзамещенный 225 частичнодебензилируется с образованием пиридотиенопиримидина 229.76Схема 108В смесях продуктов реакции N-изопропилзамещенного 225 преобладаютспиросоединения 227, а в случае N-метил- и N-бензилзамещенных – азоцины226. С ДМАД в метаноле из N-изопропилзамещенного 225 (R=Pr-i) образуетсясмесь 227 и 228.
Обработка сухого остатка этой смеси, после отгонки метанолав вакууме, триметилсилилтрифлатом в ацетонитриле позволила получитьспиросоединение 227 (R=Pr-i; X=Y=CO2Me) с выходом 86%.2-Метоксиметилзамещенный пиридотиенопиримидин 230 реагирует сметилпропиолатомихлорметилзамещенномувметаноле225,ивдаваяацетонитрилесмесьаналогично2-соответствующихпиримидотиеноазоцина 231 и спиро[пиридинтиенопиримидина] 232 (схема109).Схема 10977В метаноле кроме азоцина 231 и спиросоединения 232 образуется еще и 2метоксиметилзамещенный пиримидотиофен 233 – продукт расщеплениятетрагидропиридинового кольца метанолом.2-Морфолинометилзамещенныйпиридотиенопиримидин234,гдепоявляется еще один центр для взаимодействия с этилпропиолатом, третичныйатом азота морфолинового фрагмента, взаимодействует и в метаноле и вацетонитриле с трудом, по многим направлениям. Это приводит к образованиюмногокомпонентных, трудноразделимых смесей, из которых были выделены сничтожнымивыходаминекоторыепродуктытрансформации235-238,содержащие морфолинометильную группу (схема 110).Схема 110Трансформации бензоаннелированных фуро[2,3-c]- и [3,2-c]пиридиноввпервые осуществлены в работах [58, 59].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
