Диссертация (1154897)
Текст из файла
Московский Государственный Университет имени М.В. ЛомоносоваФакультет фундаментальной медицинына правах рукописиШЕРИМОВА АИДА ЕРЖАНОВНАПрогностическое значение изменения окислительного статуса длятечения АНЦА-ассоциированных васкулитов14.01.04 – внутренние болезниДиссертация на соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководительакадемик РАН, профессорН. А. МухинМосква, 2018ОглавлениеСПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.............................................................................
4ВВЕДЕНИЕ ...................................................................................................... 6ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ .............................................................. 121.1 Окислительный статус в условиях нормальных физиологическихреакций ............................................................................................................... 121.2 Окислительный стресс: оксиданты, антиоксиданты ....................... 131.3 АНЦА-ассоциированные системные васкулиты ............................. 171.4 Окислительный стресс в патогенезе ААВ: роль нейтрофилов, нетоз191.5 Окислительный стресс и сахарный диабет.......................................
251.6 Заключение .......................................................................................... 29ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .................... 30ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ............................................................................ 343.1 Окислительный статус у больных ААВ ........................................... 343.2 Сравнение окислительного статуса больных ААВ и СД 2 типа .... 413.3Результатыматематическогомоделированияфункциональнойактивности нейтрофилов для пациентов с ААВ ............................................
463.4 Описание клинического случая №1 .................................................. 513.5 Описание клинического случая №2 .................................................. 572ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ........................................................................... 60ГЛАВА 5. ВЫВОДЫ .................................................................................... 65Практические рекомендации ...................................................................
66СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ ............................................... 67ПРИЛОЖЕНИЕ 1 .......................................................................................... 79ПРИЛОЖЕНИЕ 2 .......................................................................................... 803СПИСОК СОКРАЩЕНИЙААВАНЦА-ассоциированные васкулитыАНЦАантинейтрофильные цитоплазматические антителацАНЦАцитоплазматические АНЦАпАНЦАперинуклеарные АНЦААОАантиоксидантная активностьАФКактивные формы кислородаБПГНбыстропрогрессирующий гломерулонефритГКСглюкокортикостероидыГНгломерулонефритГПАгранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера)ДОАдоля окисленного альбуминаИКРинтерквартильный размахИЛ-2интерлейкин-2МПАмикроскопический полиангиитМПОмиелопероксидазаНВЛнейтрофильные внеклеточные ловушкиПМЛполиморфноядерные лимфоцитыПР-3протеиназа-3САЧсывороточный альбумин человекаСВсистемный васкулитСОДсупероксиддисмутазаСОЭскорость оседания эритроцитовСРсвободные радикалыСРБС-реактивный белокСАРсупероксид анион радикалУЗИультразвуковое исследованиеФНОфактор некроза опухолей4ХЛхемилюменесценцияЦФАциклофосфамидЭГПА эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром ЧергаСтраусс)BVAS Бирмингемский индекс активности васкулита (Birmingham VasculitisActivity Score)VDIИндекс повреждений при васкулите (Vasculitis Damage Score)5ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемыСистемные васкулиты ассоциированные с антителами к цитоплазменейтрофилов (ААВ) относятся к разряду сложных междисплинарных проблеммедицины.Сложностьиммунологическихформпатогенетическихимеханизмов,полиморфностьгетерогенностьклиническихпроявлений,способствуют непредсказуемости течения заболевания, несмотря на современнуютерапию.
В группу ААВ входят гранулематоз с полиангиитом (болезнь Вегенера;ГПА), микроскопический полиангиит (МПА), эозинофильный гранулематозныйваскулит с полиангиитом (ЭГПА) [1-3].В патогенезе ААВ участвуют различные типы клеток, в первую очередьнейтрофилымежклеточных[4,5],моноцитывзаимодействий[6]Т-клеткикоторыхвоиВ-клетки,многомнеособенностирасшифрованы.Центральное значение в повреждении сосудистой стенки играет индуцированнаяАНЦАактивациянейтрофиловсихдегрануляцией,высвобождениемпротеолитических ферментов и активных форм кислорода (АФК) [7].Врезультатемногочисленныхисследованийхорошоизученарольнарушений свободно-радикальных процессов в развитии и прогрессированиизаболеваний, таких как атеросклероз, сахарный диабет.
При этих заболеванияхпоказана неблагоприятная роль продуктов окисления липидов и белков вповреждениисосудистойинициированногостенкиокислительнымиз-заразвитиястрессом,чтовторичногоиграетвоспаления,существеннуюпатогенетическую роль в развитии сосудистых катастроф при невоспалительныхзаболеваниях. Одним из ключевых активаторов окислительного стресса являетсяфермент миелопероксидаза, содержащийся в нейтрофиле [7].Поскольку антитела к миелопироксидазе яляются важным патогенетическимзвеном в развитии ААВ,можно предположить, что первичное повреждениенейтрофилов при ААВ существенным образом меняет функцию нейтрофилов, что6может приводить в том числе и к глубоким нарушениям окислительного статуса,способного самостоятельно повреждать сосудистую стенку и поддерживатьвоспалительные процессы.
Вместе с тем глубина окислительного стрессаопределяется и состоянием антиоксидантной активности плазмы крови истепенью окислительной модификации альбумина – основной мишени АФК вкрови. Изменение третичной формы альбумина в результате окисления можетизменять его транспортную функцию, что в конечном итоге может влиять нарезультаты лечения [11]. В связи с этим, очевидна целесообразность комплекснойоценки функционального статуса нейтрофилов путем изучения их суммарнойактивности.Новые люминесцентные методы определения активности нейтрофиловпозволяют производить комплексную оценку нарушений окислительного статуса.Цель исследованияИзучить роль нарушении окислительного статуса в патогенезе АНЦАассоциированных васкулитов и уточнить его прогностическую значимость длятечения заболевания.Задачи исследования1. Оценить радикал-продуцирующую способность нейтрофилов у больных ААВ иСД 2 типа.2.
Определить значимость окисленной модификации альбумина для уточнениястепени окислительного стресса при ААВ.3. Изучить антиоксидантную активность при ААВ и СД 2 типа.4. Сопоставить показатели окислительного стресса с особенностями клиническойкартины ААВ.5. Изучить вклад внутри и внеклеточной радикал продуцирующей способностинейтрофила в нарушение окислительного статуса и прогноз для течениязаболевания.7Положения, выносимые на защиту1. Собственная и стимулированная радикал-продуцирующая способностьнейтрофилов у больных ААВ повышена по сравнению с группой здоровыхдоноров и больных СД 2 типа.2. При ААВ отмечается дефицит внутриклеточной продукции АФК посравнению с донорами и больными СД 2 типа.3. Повышение доли окисленного альбумина у пациентов с ААВ посравнению с группой здоровых доноров и СД 2 типа свидетельствует о ролисистемного окислительного стресса, затрагивающего белковое звено.4.
Антиоксидантная активность у больных ААВ выше антиоксидантнойактивности здоровых доноров и ниже, чем у больных СД 2 типа.5. Показатели нарушения окислительного статуса ассоциируютсясклиническими особенностями ААВ.6. Математическое моделирование функции нейтрофилов демонстрируетважное предикторное значение нарушения окислительного статуса для теченияААВ.Научная новизнаВпервыеврамкаходногоисследованиянаосновеновыххемилюминесцентных методик произведена комплексная оценка показателейокислительного стресса у пациентов с ААВ: функциональной активностиглавного источника свободных радикалов крови — нейтрофильных гранулоцитов;антиоксидантнойсистемыплазмыкрови;окислительноймодификациисывороточного альбумина.Впервые оценен вклад внутри и внеклеточной продукции свободныхрадикалов нейтрофилами в формирование клинической картины заболевания,выражающийся в изменении формы кривой ХЛ, а также наличием илиснижением/отсутствием «медленной» вспышки.8На основе сравнительного анализа окислительного статуса у больных ААВ иСД 2 типа впервые продемонстрировано определяющее значение первичногоповреждения нейтрофилов и потери их функции в индукции дебюта, рецидива ипрогноза течения заболевания.Впервыесозданыпрогностическиемодели,позволяющиенабазематематического моделирования функции нейтрофилов выявлять больных снаиболее неблагоприятным течением болезни, развитием необратимых измененийи высоким риском вторичных инфекций.Практическая значимостьПоказатели окислительного стресса в практике позволяют уточнить степеньповреждения сосудов и выраженность воспалительных реакций, что позволяетболее точно определить прогноз течения ААВ.Больные с дефектом внутриклеточной радикал-продуцирующей активностинейтрофила имеют высокий риск развития вторичной инфекций и возможнонуждаются в превентивном лечении антибактериальными препаратами.Внедрение результатов исследования в практикуРезультаты исследования используются врачами нефрологического иревматологического отделений Университетской клинической больницы №3Первого МГМУ имени И.М.
Сеченова (главный врач – к.м.н. В.В. Панасюк) исотрудниками кафедры внутренних болезней Факультета фундаментальноймедицины МГУ имени М.В. Ломоносова (зав. – академик РАН, д.м.н., профессорН.А. Мухин), кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологииПервого МГМУ имени И.М. Сеченова (зав. – академик РАН, д.м.н., профессорН.А.
Мухин); внедрены в практику преподавания курса внутренних болезнейстудентам Факультета фундаментальной медицины 12 МГУ имени М.В.Ломоносова и Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.Апробация работы9Апробация диссертационной работы проведена 27 июня 2017 года насовместном заседании сотрудников кафедрой терапии и профессиональныхболезней Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, кафедры внутренних болезнейфакультетафундаментальноймедициныМГУимениМ.В.Ломоносова.Материалы диссертации были представлены на конференциях: «Ломоносов 2016» (Москва, 2016), «SCIENCE4HEALTH–2016» (Москва, 2016)Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 86 страницах машинописного текста и состоит извведения, 3 глав, заключения и выводов, практических рекомендаций, спискалитературы, иллюстрирована 13 таблицами и 7 рисунками. Библиографиявключает 115 источника (15 – отечественных, 100 – зарубежных).РаботавыполненанакафедревнутреннихболезнейФакультетафундаментальной медицины МГУ имени М.В.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
