Диссертация (1154897), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Уровень витамина С в плазмеуменьшается с возрастом [36, 37].Витамин Е – жирорастворимый витамин, наиболее активной формойкоторого является α-токоферол .Основная концентрация его на в внутреннейгидрофобной сторонеклеточной мембраны. Витамин Е отдает электронпероксильному радикалу, который продуцируется во время перекисногоокисления липидов. Витамин Е может вызывать апоптоз раковых клеток [18].Каротиноиды (b-каротин) относятся к пигментным антиоксидантам,встречаются в растениях. К основным радикалам реагирующими с каротиноидамиотносятся: гидроксил, пероксил и супероксид радикалы.B-каротин ингибируетиндуцированную окислительным стрессом продукцию ИЛ-6 и ФНОα [38].Мочевая кислота – сильный антиоксидант, который является активнымхелатором металлов и синергистом α-токоферола.
В тоже время, мочевая кислотаможет проявлять себя как прооксидант, так как основным ферментомметаболизма пуринов является ксантиноксидаза, с помощью которой происходитгенерация супероксид — аниона — активатора перекисного окисления липидов16[39].Альбумин. Известно, что альбумин, кроме транспорта широкого классаорганических веществ, участвует в поддержании и регуляции осмотическогодавления, обмене оксида азота, обладает антиоксидантными свойствами [40].Связывая СР альбумин выполняет функцию внеклеточного антиоксиданта за счетокисления своей свободной SH-группы. Перехватывая свободные радикалы,альбумин подвергается окислительной модификацией и теряет свои транспортныесвойства.
Изменение транспортных свойств альбумина можно определить поизменению его способности связывать ряд флуоресцирующих соединений зондов[11]. В ряде работ показано, что связывающая способность зонда К-35существенно меняется при сердечно-сосудистых заболеваниях. Одной из причинтаких изменений может быть свободнорадикальная модификация альбумина.Таким образом, альбумин как антиоксидантом так и основной мишеньюсвободнорадикальных повреждении.Недостаточное потребление продуктов содержащих антиоксидантыиосновных компонентов для их синтеза (меди, железа, цинка и магния) такжеможет приводить к окислительному стрессу. Например, у детей с болезньюКвашиоркор важными антиоксидантами, которых может не хватать в организме умогут включать глютатион, альбумин, витамин Е и полиненасыщенные жирныекислоты [41].
Окислительный стресс также может быть обусловлен наличиемтоксинов,продуцирующих АФК (например, параквата), или чрезмернойактивации природных систем, продуцирующих АФК, например, повышеннаяактивация фагоцитов [42].1.3 АНЦА-ассоциированные системные васкулитыК АНЦА-ассоциированным васкулитам (ААВ), относятся некротизирующиеваскулиты, с преимущественным поражением мелких и средних сосудов(капилляров, венул, артериол и мелких артерий), с гранулематознымвоспалением, чаще с поражением верхних и нижних дыхательных путей [43].17В настоящее время этиология АНЦА-СВ не установлена.
Вместе с тем поданным литературы, обсуждается участие Staphylococcus aureus в инициациигранулематозного воспаления, с антителами к со специфичностью ПР-3 [44, 45].Нозологические формы ААВ представлены: гранулематозом с полиангиитом(Вегенера; ГПА), микроскопическим полиангиитом (МПА) и эозинофильнымгранулематозом с полиангиитом (ЭГПА) [1, 43]. Характерным для данныхваскулитов является наличие АНЦА в сыворотке крови, которые, однако,определяются не у всех больных.По специфичности к аутоантигенам АНЦА бывают к миеопероксидазе(МПО) и протеиназе-3 (ПР3). Кроме того, при непрямой иммунофлуоресценциантитела образуют различные типы свечения: цитоплазматический (цАНЦА) соспецифичностью к ПР-3 или перинуклеарный (пАНЦА) со специфичностью кМПО [1].
Клиническая картина ААВ в зависимости от калибра и локализациипораженных сосудов может проявляться как генерализованное (полиорганное)или локальное поражение [46]. Разнообразные клинические проявления МПАобусловлены развитием некротизирующего васкулита мелких сосудов различнойлокализации и у половины больных проявляется тяжелым лёгочно-почечнымсиндромом, который протекает особенно неблагоприятно при наличии антител кПР-3 [47]. Характерным для ГПА являются некротизирующий васкулит игранулематозная воспалительная реакция, с поражением верхних и нижнихдыхательных путей.
Одним из частых и тяжело протекающих проявлении ГПАявляется некротизирующий гломерулонефрит, приводящий к хроническойболезнь почек 3-4 стадии [48].Особенности клинической картины при ЭГПА определяются наличиемпериферической и/или тканевой эозинофилии. Уже на ранней стадии ЭГПАможно отметить вовлеченность органов дыхания, для которой свойственнопостепенное развитие симптомов бронхиальной астмы, аллергического ринита,синусита [49, 50].Терапия АНЦА-ассоциированных включает комбинацию глюкокортикоидов18и цитостатиков, ремиссия при которой составляет около 75%, а в последнее времяможно отметить успешное применение генно-инженерных биологическихпрепаратов, в первую очередь, ритуксимаба [51].
Несмотря на то,чтосовременные тактики терапии повышают выживаемость, течение и прогноз убольных АНЦА-ассоциированными зачастую непредсказуем.1.4 Окислительныйнейтрофилов, нетозстрессвпатогенезеААВ:рольЕсть много данных, устанавливающих роль клеток иммунной системы ипродуцируемых ими цитокинов, хемокинов, медиаторов в патогенезе ААВ, такиекак: 1) инфекционный агент, 2) B- и T-лимфоциты, 3) аутоантитела АНЦА, 4)система комплемента, 5) нейтрофилы и моноциты (Staphylococcus aureus)[52, 53].В-лимфоцитыявляютсяпредшественникамиплазматическихклеток,продуцирующих АНЦА. Их число, равно как и уровень стимулирующих Влимфоциты факторов, повышено у больных ААВ. Т-лимфоциты найдены вгранулемах при ААВ, и показан повышенный уровень как самих лимфоцитов, таки маркеров их активности (рецептор ИЛ-2, неоптерин, растворимый CD-30) [52].АФК играют непосредственную роль в регуляции через АФК-сигнальные пути, втом числе в жизнедеятельности Т-клеток [54, 55].Система комплемента участвует в патогенезе ААВ через альтернативныйпуть активации.
Экспериментальные данные показывают, что праймированныенейтрофилы, активированные АНЦА, генерируют C5a, активирующие, в своюочередь, рецепторы на мембране нейтрофилов, что дополнительно праймируетнейтрофилы, замыкая порочный круг. Показано повышение уровня C3a, C5a,растворимого C5b-9 и Bb в плазме крови у пациентов с активными васкулитамипо сравнению с ремиссией [56].Патологическаярольизбыточнойпродукциисвободныхрадикалов(окислительный стресс), является одной из фундаметальных в патогенезе ААВ,где главным источником выступают нейтрофилы и антитела к их компонентам(АНЦА).19Роль нейтрофиловНейтрофилывызывающимисоднойповреждениестороны,являютсяэндотелия,сэффекторнымидругойклетками,стороны,мишеньюаутоиммунного ответа.
Они синтезируют огромное количество цитокинов ихемокинов,служащихмодуляторамивоспалительногоиаутоиммунногопроцессов. Нейтрофилы больных ААВ отличаются повышенной экспрессиейсубъединиц интегринов, реэкспрессией генов, кодирующих синтез ферментовгранул, а также повышенной базальной секрецией АФК [4]. Считается, чтоциркулирующие в кровотоке больных нейтрофилы являются праймированными(активированными).
После прайминга цитокинами нейтрофилы выставляютмиелопероксидазу на поверхность клетки, в результате чего она можетвзаимодействовать с АНЦА-антителами [57].Антинейтрофильныепродуцируютсякцитоплазматическиепротеиназе-3антитела(цитоплазматические,прицАНЦА)ААВикмиелопероксидазе (перинуклеарные, пАНЦА) — компонентам, присутствующимкак в первичных гранулах нейтрофилов, так и лизосомах моноцитов [58]. РольАНЦАмногозначна.Онимогутслужитьстимуламипраймированныхнейтрофилов и моноцитов, которые, активируясь, повреждают эндотелий сосудовв результате выброса протеолитических ферментов и активных форм кислорода[59]. Причем продукцию супероксид-анион радикала (САР) и ХЛ нейтрофиловмогут провоцировать оба вида АНЦА [57]. При этом стимуляция НАДФНоксидазы нейтрофилов протекает по механизму, сочетающему в себе элементыактивационных каскадов форбол-12-миристат-13-ацетата (протеинкиназа С) и Nформил-Мет-Лей-Фен (тирозинкиназы) [60] [20].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
