Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1154897), страница 4

Файл №1154897 Диссертация (Прогностическое значение изменения окислительного статуса для течения АНЦА-ассоциированных васкулитов) 4 страницаДиссертация (1154897) страница 42019-09-14СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 4)

НАДФН-оксидаза можетнаходится как на цитоплазматической мембране, так и мембране фаголизосом[61].Амплитуда активированной ХЛ нейтрофилов существенно повышалась вприсутствие АНЦА. Ингибиторы МПО и скавенджерами синглетного кислородагасили ХЛ, тогда как СОД и таурин не оказывали на нее существенного влияния.20При этом показано, что АНЦА не влияет на подвижность нейтрофилов ифагоцитоз [7]. У пациентов с ГПА в активной стадии обнаруживалосьсущественноеснижениеадгезивнойспособности,ХЛихемотаксисапериферических нейтрофилов [62].Продукция активных форм кислорода при активации АНЦА наблюдаласьтолько в том случае, если нейтрофилы предварительно подвергались действиюФНО, который присутствует в очагах воспаления in vivo [57].У пациентов с системными васкулитами эндотелиальные клетки, частововлеченные в воспалительный процесс, обладают меньшей способностьюпротивостоять нейтрофильному повреждению.

В частности, искусственно«ослабленные» эндотелиоциты в эксперименте были подвержены действиюнейтрофилов даже в отсутствие прайминга и намного сильнее повреждались, еслинейтрофилы были предварительно праймированы ФНО [63].ФНО вызывает экспрессию на поверхности эндотелия адгезионных молекул(ICAM-1), которые узнаются специфическим комплексом CD11/CD18 нанейтрофилах. Если нейтрофилы адгезированы, то при взаимодействии с ФНО ониактивируются сильнее [63]. Эндотелиоциты могут нейтрализовать АФК,высвобождаемые нейтрофилами при активации АНЦА, через продукциюаденозина.

Было замечено, что эта способность снижается в присутствие ФНО[64].АНЦА способны также вызывать высвобождение NO из нейтрофилов помеханизму, не связанному с NO-синтазой. Предположительно, в данном случаеNO является продуктом неферментативного взаимодействия пероксида водородас аргинином. Помимо сигнальной роли NO в воспалительных реакциях, он такжеявляется предшественником других активных форм азота, а также ингибируетнекоторые белки дыхательной цепи митохондрий [65].Было высказано предположение, что спектр патологических эффектов,оказываемых нейтрофилами на эндотелий, не ограничивается только лизисом, авключает также их вмешательство во внутриклеточные сигнальные каскады.

Так,21нейтрофильный пероксид водорода может нарушать секрецию активированнымэндотелиоцитами простациклина и тромбоцит-активирующего фактора [63].Кроме того, выявлено что активированные моноциты пациентов с ААВтакже продуцируют повышенное количество АФК, в частности, САР игипохлорита (установлено по восстановлению цитохрома С и с помощьюлюминолзависимой ХЛ соответственно) [66].К продукции АФК моноцитов стимулируют АНЦА.

Экспериментальнопоказано , что предварительная активация ФНО повышает экспрессию МПО иПР-3 на поверхности моноцитов, что согласуется с различием в активационномпотенциале соответствующих АНЦА по отношению кклеткам [67]. Активациямоноцитов при ГПА была доказана повышенным уровнем неоптерина, ИЛ-6 иэкспрессии на поверхности моноцитов кластеров дифференцировки CD-64, CD11b, причем уровень этих маркеров коррелировал с активностью болезни поBVAS [6].Об участии окислительного стресса в патогенезе ААВ свидетельствуютизменения плазменных показателей, например, при ГПА и ЭГПА повышаетсяуровеньпродуктовперекисногоокислениялипидоввплазме(8-эпи-простагландин F2-альфа), при чем их концентрация коррелирует с тяжестьюзаболевания [68].Окислительный стресс принимает участиетакже в патогенезе фиброзалегких, наблюдаемого при МПА.

Оксиданты в небольших концентрацияхспособствуют пролиферации фибробластов. Активация миелопероксидазы МПОАНЦА приводит к выработке АФК.В эксперименте у пациентов с фиброзом легких на фоне МПА действительнонаблюдался повышенный уровень гипохлорида и продуктов глубокого окислениябелков в плазме, причем пролиферация фибробластов линейно зависела отпродукции гипохлорита [69].Ohlsson и др.

в своем исследовании проверяли гипотезу о том, чтополиморфноядерные лимфоциты (ПМЛ) пациентов с ААВ обладают большей22чувствительностью к активации АНЦА, чем эти же клетки у здоровых доноров.Продукция радикалов под действием аутоантител была выражена сильнее у ПМЛпациентов с ААВ, при том что различий в дегрануляции найдено не было.Аффинность антител имеет большее значение для активации продукции АФК,чем их количество [70].Таким образом, несмотря на то, что активные формы кислорода во многихработах упоминаются лишь как повреждающий фактор,известно, что рольсвободных радикалов не ограничивается лишь прямым повреждением молекул.Знание окислительного статуса пациентов может предоставить новые мишени длятерапевтического воздействия, с одной стороны, и дать новые показатели дляоценки тяжести состояния и эффективности терапии, с другой.НетозФормирование нейтрофилами внеклеточных ловушек - один из механизмових антимикробного действия за счет входящих в состав НВЛ ДНК, гистонов ибелков.ОднакодействиеНВЛнеограничиваетсяборьбойпротивмикроорганизмов, но и участвует в патогенезе некоторых воспалительных иаутоиммунных заболеваний, в том числе и ААВ [71].

Формирование НВЛспособствует развитию аутоиммунных реакций при васкулите, путем создания«инкубаторов» иммунной презентации [72, 73].НВЛ-ассоциированная клеточная гибель («NETosis») включает в себядезинтеграциювнутриклеточныхмембран,декондесациюхроматинаивакуолизацию цитоплазмы.

Повышение мембранной проницаемости приводит квысвобождению хроматина и антимикробных белков во внеклеточную среду [74].Предполагают, что фагоцитоз является первичным механизмом, по которомунейтрофилы осуществляют свою защитную функцию. Через некоторое время,когда потенциал фагоцитоза исчерпывается, на первый план выходит образованиеНВЛ и НВЛ-ассоциированная гибель нейтрофилов [75]. Образование НВЛтребует протекания двух независимых процессов: активации НАДФН-оксидазы изапуска аутофагии в нейтрофилах.23Аутофагией называется процесс самопереваривания, направленный надеградацию ненужных, «отработавших» органелл и белковых молекул и являетсянеобходимым условием для формирования НВЛ [76, 77].АктивацияНАДФН-оксидазынеобходимадлягенерацииАФКприформировании НВЛ и выделения ядерной ДНК в окружающую среду [78, 79].Участие в генерации АФК дифенилена иодония (DPI), ингибитора ферментаНАДФ-оксидазы, блокирует формирование ловушек [79].Согласно модели, предложенной в работе Papayannopoulos V.

и др., АФКспособствуют выходу нейтрофильной эластазы (НЭ) и МПО из азурофильныхгранулнейтрофилов.Предположительно,АФКразрушаетсвязьНЭсматриксными протеогликанами, которые ингибируют активность протеаз впокоящихся клетках. Детали механизма высвобождения этих белков из гранул неизвестны, но отмечается, что он напоминает лизосомальный лизис во времяклеточной гибели, в процессе которого также участвует АФК.Из цитоплазмы НЭ и МПО перемещаются в ядро, где осуществляютдеконденсацию ДНК: эластаза расщепляет гистоны, а МПО обеспечиваетрелаксацию хроматина (независимо от своей основной ферментативной функции)[80].

Участие АФК в образовании НВЛ демонстрируют также опыты с каталазой:её ингибирование в разы усиливает формирование НВЛ, тогда как добавлениеэкзогенных каталаз, напротив, ослабляет этот процесс. Концентрации АФК,содержащиеся в активированных нейтрофилах, могут указывать на сигнальнуюроль этих молекул в образовании ловушек [75]. При этом, стоит отметить, чтосуществует ряд бактериальных и цитокиновых (в том числе ФНО) индукторовобразования НВЛ, которые не требуют участия НАДФН-оксидазы [81].Образование НВЛ при ААВ была показана рядом экспериментальныхработ. В частности была показана способность АНЦА in vitro стимулироватьобразование НВЛ. In vivo НВЛ находили в биоптатах гломерул и почечногоинтерстиция у пациентов с МПА [71] [82].Кроме того, при ААВ создаются условия не только способствующие24образованию НВЛ, но и препятствующие их разрушению.У пациентов с АНЦА содержание ДНКазы-I в плазме снижено посравнению со здоровыми донорами, что приводит к замедлению деградации НВЛ.Более того, у некоторых пациентов выявляются АНЦА, способные ингибироватьДНКазу-I [71].

Антитела, выделенные из МПО-АНЦА-позитивной плазмыпациентов с МПА обладали способностью индуцировать образование НВЛ,причем тем сильнее, чем выше была аффинность этих антител к МПО.Добавление же рекомбинантного МПО к АНЦА-позитивной плазме приводило кснижению образованияНВЛ. В АНЦА-позитивной плазме наблюдаласьзамедленная деградация НВЛ, которая ускорялась при удалении антител [83].Известно, что НВЛ взаимодействуют с тромбоцитами: тромбоцитарныедефензины запускают образование НВЛ, а те, в свою очередь, активируюткооагуляцию для ограничения распространения инфекции.

Характеристики

Список файлов диссертации

Прогностическое значение изменения окислительного статуса для течения АНЦА-ассоциированных васкулитов
Свежие статьи
Популярно сейчас
А знаете ли Вы, что из года в год задания практически не меняются? Математика, преподаваемая в учебных заведениях, никак не менялась минимум 30 лет. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6417
Авторов
на СтудИзбе
307
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее