Диссертация (1154897), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Очевидно, тот жесамый механизм может приводить к тромбозам при ААВ [84].Наряду с протеолитическими белками и ядерной ДНК, в составе НВЛ,индуцированных ФМА, обнаруживалась митохондриальная ДНК [84]. К примерув патогенезе старческого атеросклероза митохондриальный окислительный стрессв нейтрофилах, вызванный 7-кетохолестеролом, запускает образование НВЛпутем внутриклеточного механизма, детали которого в настоящий моментнеизвестны [85].1.5 Окислительный стресс и сахарный диабетВ последние годы все больше данных о существенной роли АФК иперекисного окисления липидов в развитии сахарного диабета.
С окислительнымстрессом связывают и развитие многих поздних осложнении, в частности микрои макроангиопатии, нейропатии и нефропатии [86]. Исследование уровнямалонового диальдегида (маркера перекисного окисления липидов) в кровипациентов с диабетом 2-го типа в работе Das P. и др. позволило авторампредположить, что окислительный стресс является связующим звеном между25ожирением и инсулинорезистентностью [87].Предположительно, главными источниками АФК при сахарном диабете 2типа являются митохондрии.
Существует масса фактов, свидетельствующих отом,чтогиперпрдукциямитохондриальногоАФК(преимущественносупероксидного аниона) связано с диабетом и диабетическими осложнениями.Гипергликемия активируеткаскад ферментативных реакции в митохондриях,включая активацию НАДФН-оксидазы, расщепление NO-синтаз и стимуляциюксантиноксидазы [88-90]. Глицированные белки также могут быть активаторамиобразования АФК [91]. Гипергликемия способствует окислительному стрессу,поскольку при избыточном количестве доноров электронов в цикле Кребсапроисходит повышение потенциала на внутренней мембране митохондрий, чтоприводит к выработке САР в дыхательной цепи. В результате мембранагиперполяризуется, повышается соотношение АТФ/АДФ и перенос электроновпрекращается. Электроны накапливаются на коферменте Q, после чего такжевозможно частичное восстановление кислорода до САР [92].ПовышениесоотношенияАТФ/АДФвцитоплазмебета-клетокподжелудочной железы вызывает закрытие АТФ-чувствительных калиевыхканалов, что приводит к снижению гиперполяризующего калиевого тока.
Вследствие деполяризации мембраны наблюдается приток ионов кальция извнешней среды и внутриклеточных депо. В норме этот механизм обеспечиваетсекрецию инсулина, но при гипергликемии повышенный уровень кальцияспособствует усилению генерации АФК [93]. Высокий уровень глюкозы исвободных жирных кислот в крови способствует активации НАДФН-оксидазычерез каскад протеинкиназы С.
[94]. НАДФН-оксидаза присутствует в бетаклетках поджелудочной железы и адипоцитах, поэтому окислительный стрессможет приводить к прогрессирующей дисфункции бета-клеток, нарушениювыработкиадипоцитокиновипоследующемуразвитиюметаболическогосиндрома [95] Характерной особенностью бета-клеток является крайне низкаяэкспрессиятакихантиоксидантныхферментов,26какСОД,каталаза,глутатионпероксидаза,глутатионредоксинаиинесколькотиоредоксина.болеевысокоеПредполагают,чтосодержаниевситуацияхповышенного стресса низкая антиоксидантная активность бета-клеток приводит кснижению секреции инсулина и, как следствие, повышению биодоступностиглюкозы для тканей и органов, в частности, для мозга .Обнаружено, что в бетаклетках, в отличии от клеток других типов, инсулин сам вносит склад вгенерациюклеткойпероксидаводорода,чтоможетиметьместопригиперинсулинемии [93].
[93].Все это указывает на то, что различные источники могут быть причинойгиперпродукции АФК и окислительного стресса при диабете. Хотя их роль, повидимому, носит противоречивый характер, на сегодняшний день митохондрииявляются основным источником АФК, и необходимы дальнейшие исследованиядля глубокого анализа их действий. Nishikawa Т. и др. в своем исследованииобнаружили, что снижение выработки АФК митохондриями под действиемингибитора дыхательного комплекса II, разобщающего белка-1 и магниевой СОДпрерывает вышеперечисленные биохимические каскады [90].В дополнение к перепроизводству окислителей повышенное окислительноенапряжение может быть связано с уменьшением антиоксидантной способностиплазмы. Несмотря на то, что рядом исследователей было сообщено более высокихуровнях антиоксидантов у пациентов с неосложненным сахарным диабетом 2-готипа [96], имеются данные о снижении антиоксидантной способности плазмы ужена ранней стадии заболевания.
Таким образом, у пациентов с диабетом 2-го типа впоследнее время наблюдается более низкий уровень общих радикальныхантиоксидантных продуктов по сравнению со здоровыми людьми [97], которыемогут быть обнаружены в момент первого диагноза до развития осложнений.Хорошо известным антиоксидантом при СД 2-го типа является мочеваякислота, которая играет свою роль двумя разными способами: она способствуетактивности супероксиддисмутазы и усиливает действие аскорбата [98].Для антиоксидантной системы глутатиона при сахарном диабете характерна27разбалансировка.Соднойстороны,снижаетсяактивностьглюкоза-6-фосфатдегидрогеназы, который является ключевым ферментом в каскадеобразования НАДФН, необходимого для восстановления окисленного глутатиона.Сдругойстороны,активностьглутатиоредуктазы-фермента,восстанавливающего глутатион также снижена.Ряд авторов сообщает о компенсаторном повышении активности СОД вплазме пациентов с СД 2-го типа, однако этого механизма, по-видимому, недостаточно для защиты клеток от окислительного повреждения [99]Низкая антиоксидантная активность плазмы, а также перекисное окислениемембран эритроцитов положительно коррелирует с содержанием продуктовгликирования [99, 100].Сосудистые осложнения при сахарном диабете это следствиеэндотелиальной дисфункцией, и в ряде исследований было показано, что АФКиграют важную роль в патогенезе диабетической васкулопатии [101].
Былозарегистрировано, что эндотелий при диабете не способен продуцироватьдостаточное количество NO, кровеносные сосуды не расслабляются в ответ наэндотелий-зависимые вазорелаксанты (например, ацетилхолин, брадикинин,напряжение сдвига и т. д. Гипергликемия приводит к увеличению образованиямитохондриального супероксида, АФК, который образует пероксинитрит привзаимодействии с NO, приводящее к клеточному повреждению [102, 103].В крови САР окисляет липопротеины низкой плотности, которые обладаютпровоспалительными свойствами и вносят свой вклад в формированиедисфункции эндотелия. Конечные продукты гликирования приобретают свойстваокислителей и сами способствуют выработке АФК.
Кроме того, они снижаютбиодоступность эндотелиального NO, что также вносит вклад в формированиесосудистой дисфункции [94]. Также обнаружено, что эндогенная выработкаангиотензина II, действующего через собственные рецепторы АТ1R на клеткахэндотелия, также может усиливать продукцию АФК по протеинкиназномумеханизму. Известно, что препараты, снижающие выработку ангиотензина II28тормозят развитие осложнений при сахарном диабете обоих типов внезависимости от их влияния на давление [104]. При диабете активация НАДФНоксидазыприводиткразобщениюэндотелиальнойNO-синтазы(eNOS),нарушению выработки оксида азота, необходимого для нормальной регуляциисосудистоготонуса.
Кроме того, разобщенныйфермент самостоятельнопродуцирует дополнительный САР [104]. С другой стороны, активация кальцийзависимой митохондриальной NO-синтазы может приводить к образованиюпероксинитрита из оксида азота и САР и дальнейшему нитрозилированиюмитохондриальных белков, как показано в работе Kartha G. и др. [105].Ивестно также, что у пациентов, страдающих сахарным диабетом 2-го типа,обнаружен полиморфизм генов, связанных с окислительно-восстановительнымбалансом. К чих числу относятся как гены, связанные с оксидативным стрессом(НАДФН-оксидаза, МПО, поли(АДФ-рибоза)-полимераза-1, eNOS), так и сантиоксидантной защитой (система глутатиона, гемоксигеназа-1, гаптоглобин,СОД-1 и -2, каталаза, разобщающий белок UCP2, тиоредоксин-редуктаза и др.)[106].При сахарном диабете 1-го типа также обнаружено усиление окислениятиолов в крови, вероятно, в с связи с гипергликемией и хроническим воспалением[107]. Арахидоновая кислота под действием фермента 12/15-липоксигеназыпревращается в 12-гидроксиэйкозатетраеноевую кислоту, которая повышаетвыработку АФК в бета-клетках прямым и рецептор-опосредованным образом.Hernandez-Perez M.
и др. показали, что ингибирование 12/15-липоксигеназы придиабете I типа приводит к редукции окислительного стресса [108].1.6 ЗаключениеСреди универсальных механизмов, обеспечивающих стабильностьдеятельности организма, свободно радикальные процессы играют важную роль.Нарушения окислительного статуса играют ключевую роль в поражениисосудистой стенки при заболеваниях, связанных с нарушением метаболизма.29Однако полное представление о возможностях организма компенсироватьнарушения окислительного стресса не известны.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
