Диссертация (1154755)
Текст из файла
1Федеральное государственное автономное образовательное учреждениевысшего образования«РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ»На правах рукописиВоробьева Мария АлександровнаКЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРЕДИКТОРЫ ВЫРАЖЕННОСТИОТВЕТА И ПЕРЕНОСИМОСТИ ИНТЕНСИВНОЙЛИПИДСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ ОЧЕНЬВЫСОКОГО СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА14.01.05 – кардиология14.03.06. – фармакология, клиническая фармакологияДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучные руководители:доктор медицинских наук, профессорЖанна Давидовна Кобалава,доктор медицинских наук, профессорСветлана Вадимовна ВиллевальдеМосква 20162ОглавлениеВВЕДЕНИЕ ..............................................................................................................
4ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ...................................................................... 111.1. Современные аспекты липидснижающей терапии. .......................... 111.2. Выраженность ответа на липидснижающую терапию и еевозможные предикторы. ................................................................................. 131.3. Проблемы применения липидснижающей терапии. .........................
171.3.1. Липидснижающая терапия в реальной клинической практике. ..... 171.3.2. Риски прерывания липидснижающей терапии.................................. 181.3.3. Предикторы приверженности к терапии статинами. ................... 211.4. Безопасность статинов. ............................................................................ 231.4.1.
Статин-ассоциированные нежелательные явления врандомизированных клинических исследованиях и реальной клиническойпрактике. ......................................................................................................... 231.4.2. Статины и нервная система. .............................................................
271.4.4. Статины и сахарный диабет. ............................................................ 311.4.5.Статины и печень ................................................................................. 341.5. Плейотропные эффекты статинов. Влияние на воспалительныйстатус................................................................................................................... 35ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ............................ 362.1. Критерии формирования группы наблюдения .................................. 362.2. Характеристика пациентов, включенных в исследование.
............. 372.3. Методы обследования пациентов. ......................................................... 382.3.1. Общеклиническое обследование. ......................................................... 382.3.2. Лабораторное обследование. .............................................................. 392.3.4. Исследование когнитивных функций. .................................................
422.3.5. Исследование качества жизни. ........................................................... 462.4. Статистический анализ результатов исследования. ......................... 56ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ .................................................. 5733.1. Изучение частоты и предикторов ответа (достижения целевогоуровня ХС-ЛНП и ХС-неЛВП) при назначении статинов в высокихдозах у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска. .......... 573.2.
Изучение ассоциации полиморфных вариантов (–75)G/A и (+83)C/Tгена APOA1 и F189S гена СYP3A4 с выраженностью ответа наинтенсивную липидснижающую терапию.................................................. 693.4. Изучение побочных эффектов интенсивной липидснижающейтерапии в отношении инсулинорезистентности, функции печени ипочек, мышечной системы у пациентов очень высокого сердечнососудистого риска. ............................................................................................ 753.5. Изучение эффектов интенсивной липидснижающей терапии накогнитивные функции у пациентов очень высокого сердечнососудистого риска .............................................................................................
763.6. Изучение эффектов интенсивной липидснижающей терапии накачество жизни у пациентов очень высокого сердечно-сосудистогориска ................................................................................................................... 78ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ........................ 83ВЫВОДЫ ............................................................................................................... 92ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ...............................................................
95СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ................................................................................... 96СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................................... 984ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемы.В настоящее время ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзимА редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы), или статины, являются основнойгруппой липидснижающих препаратов, применяемых в профилактикесердечно-сосудистых осложнений (ССО), при этом отмечается выраженнаятенденция к интенсификации липидснижающей терапии.
В ряде крупныхисследованийпоследнихлетубедительнопродемонстрированаэффективность выосокодозовой терапии статинами как в первичной, так и вовторичной профилактике ССО (IDEAL, TNT, PROVE IT–TIMI-22, JUPITER,SPARCL).УстановленаассоциациярискаССОсуровнемхолестериналипопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП), выбранного в качествеосновноймишенисовременныхлипидснижающейпрактическихтерапиируководствахпо(MartinлечениюS.,2012).Вдислипидемиипациентам с очень высоким сердечно-сосудистым риском рекомендуетсяинтенсивная липидснижающая терапия с достижением низкого уровня ХСЛНП или его снижением более, чем на 50% (РКО, 2012, AHA, 2013, ESC.,2016). Эффективность фракции ХС-ЛНП в прогнозировании риска сердечнососудистых событий оспаривает вторая цель липидснижающей терапии —холестерин липопротеидов невысокой плотности (ХС-неЛВП).
Однакосуществует значительная вариабельность в ответе на терапию статинами.Многие пациенты не достигают целевых уровней липидов даже привысокодозовом режиме липидснижающей терапии (Boekholdt S., 2014).Активно изучаются предикторы эффективности липидснижающейтерапии. Среди возможных факторов, влияющих на статин-индуцированноеснижение уровня липидов, обсуждались пол, возраст, расовая и этническаяпринадлежность, курение, сахарный диабет, артериальная гипертония,ишемическая болезнь сердца (ИБС), ожирение и метаболический синдром5(Michelis K., 2011, Santos R., 2012, Yu B., 2013).
Все большее вниманиеуделяется выявлению генетических детерминант выраженности ответа натерапию статинами. Полученные ранее данные о генетических предикторахэффективностиОтмечалосьтерапиивлияниестатинаминаограниченыэффективностьипротиворечивы.липидснижающейтерапииполиморфных вариантов генов APOA1(Liu T., 2016), SORT1, CELSR2,PSRC1, APOE, LPA, SLO1B1(Postmus I., 2014). В то же время некоторыеисследователи,несмотрялипидснижающуюнатерапию,выявлениесообщалиасоциацииобсотсутствииответомнаклиническойзначимости вклада генетического полиморфизма в снижение уровня липидов(Hopewell J., 2013).Продолжают изучаться плейотропные эффекты высокодозовой терапиистатинами на воспалительный и окислительный статус, функциональноесостояние эндотелия и иммунную систему; побочные эффекты, связанные синсулинорезистентностью, функцией печени и мышечной тканью (GanesanA., 2011, Li Q., 2013, Wang X., 2013, Cimato T., 2014, Preiss D., 2014).Остается открытым вопрос о неврологической и психологическойбезопасности интенсивного режима липидснижающей терапии.
Полученныеранее данные о влиянии статинов на качество жизни и когнитивные функциипротиворечивы и относятся преимущественно к средне- и низкозкодозовымрежимам терапии (O'Neil A., 2012, While A., 2012, Kelley B., 2014).В российской популяции эффекты интенсивной липидснижающейтерапии практически не освещены.Таким образом, работа по изучению интенсивной липидснижающейтерапии в группе пациентов очень высокого риска с выявлением предиктороввыраженностиответанавысокодозовуютерапиюстатинами,еепереносимости и плейотропных эффектов является актуальной с научной ипрактической точки зрения.Цельисследования:изучитьчастотуиклинико-генетическиепредикторы достижения целевых уровней липидов при интенсивной6липидснижающейтерапииупациентовоченьвысокогосердечно-сосудистого риска, ее переносимость и влияние на когнитивные функциикачество жизни.Задачи исследования:Упациентовоченьвысокогосердечно-сосудистогориска(сперенесенным инфарктом миокарда/ишемическим инсультом):Изучить частоту и клинико-генетические предикторы достиженияцелевого ХС-ЛНП и ХС-неЛВП при интенсивной липидснижающей терапииИзучить ассоциации полиморфных вариантов (–75)G/A и (+83)C/Tгена-регулятора метаболзма ХС-ЛВП - APOA1 и F189S гена-регулятораметаболизма статинов в печени - СYP3A4 с ответом на интенсивнуюлипидснижающую терапиюИзучить эффекты интенсивной липидснижающей на воспалительныйстатусИзучить переносимость интенсивной липидснижающей терапииИзучитьвлияниеинтенсивнойлипидснижающейтерапиинакогнитивные функции и качество жизниНаучная новизна.У пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска изученачастота ответа на интенсивную липидснижающую терапию, выявленневысокий процент достижения целевых уровней ХС-ЛНП и ХС-неЛВП(42,2 и 46,5%, соответственно) на фоне высокодозовой терапии статинами.Установлена ассоциация достижения целевого уровня ХС-ЛНП с исходнымиуровнями ОХСи ХС-ЛНП; достижения целевого уровня ХС-неЛВП сисходными уровнями ОХС, ХС-неЛВП, ТГи МСР-1<471.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
