Диссертация (1154755), страница 3
Текст из файла (страница 3)
При этом ХС-неЛВПофициально рассматривается как вторичная цель липидснижающей терапии.Для пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска целевым признануровень ниже 2,6 ммоль/л. Успешность липидснижающей терапии также13может оцениваться и по степени снижения уровня липидов. Их снижение на50% и более от исходных значений также относится к современным целямлипидснижающеймонотерапиитерапии.статинамиВслучаенедостаточнойпредлагаетсярассмотретьэффективностивозможностикомбинированной терапии с ингибиторами абсорбции холестерина. Приперсистирующем высоком уровне липидов, несмотря на терапию статинами ввысоких дозах в сочетании с ингибиторами абсорбции холестерина, илинепереносимости статинов у пациентов очень высокого сердечно-сосудистогорискаобоснованоназначениеновейшегоклассалипидснижающихпрепаратов – ингибиторов PCSK9.1.2.
Выраженность ответа на липидснижающую терапию и еевозможные предикторы.Несмотря на наблюдающуюся интенсификацию липидснижающейтерапии, достижение целевых уровней липидов далеко от идеала. Метаанализ ряда крупных клинических исследований с применением высоких дозстатинов (JUPITER, IDEAL, SPARCL, TNT) показал, что существует большаявариабельность в ответе на интенсивную липидснижающую терапию. Более40% пациентов, получавших высокодозовую терапию статинами, недостигали уровня ХС-ЛНП <1,8 ммоль/л, 12,7% не достигали уровня ХСЛНП <2,6 ммоль/л.
Радикальное снижение уровня ХС-ЛНП менее 1,3ммоль/л, обсуждаемое ранее отдельными исследователями как новая цель дляпациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска, не происходило ивовсе у 78,3%. Аналогичные данные были получены касательно достиженияцелевых уровней ХС-неЛВП. Снижение ХС-неЛВП ниже 2,6 ммоль/лпроисходило менее, чем у 40% пациентов. При этом риск сердечнососудистых событий достоверно коррелировал с выраженностью ответа налипидснижающую терапию. Чем ниже был уровень достигнутых липидов,тем меньше был процент развившихся сердечно-сосудистых событий [27].Многие пациенты, несмотря на медикаментозную терапию и изменение14образа жизни, не достигают целевого уровня липидов и остаются в зоневысокого сердечно-сосудистого риска.
Так, например, в исследованииEUROASPIRE IV 85,7% пациентов получали терапию статинами, но лишь у19,5% ХС-ЛНП был в пределах целевых значений [63].Согласно данным международного поперечного наблюдательногоисследования DYSIS, около двух третей пациентов очень высокого сердечнососудистого риска не достигают целевого уровня ХС-ЛНП на фонелипидснижающей терапии, что вызвано как и вариабельностью ответа налипидснижающую терапию, так и недостаточным назначением статинов ввысоких дозах [47, 157].Отмеченотакжеизменениевыраженностиответанатерапиюстатинами с течением времени. Длительное мониторирование липидногоспектра на фоне липидснижающей терапии позволило выявить J-образнуюкривую снижения уровня липидов.
Так, при анализе данных исследованияCHILLAS у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска через 1,5месяца интенсивной липидснижающей терапии доля достигших целевогоуровня ХС-ЛНП составила 40,6%, через 3 месяца – 45,4%, через 2 года –41,5%. Сходная динамика отмечалась и в уровне ХС-неЛВП.
Через 1,5месяца, 3 месяца и 2 года терапии его целевых значений достигли 46%, 52,7%и 53,1% пациентов, соответственно. Обеих целей липидснижающей терапиив вышеуказанные сроки достигли 32,5%, 38% и 35,3%, соответственно. Приумеренном режиме терапии статинами процент достигших целевых уровнейлипидов был ниже, а изменения липидного спектра с течением временианалогичным: 34,7%, 33,8% и 36,4% для ХС-ЛНП; 45,5%, 49,8% и 52,2% дляХС-неЛВП; 29,8%, 29,8% и 31,6% для обеих целей терапии, соответственно[155].
Значительное снижение уровня ХС-ЛНП с его последующимнекоторым повторным ростом отмечалось и на фоне терапии розувастатиномв дозе 10 мг/сут в исследовании HOPE-3 при более длительном периоденаблюдения (рис.1) [156].15Рисунок 1. Динамика уровня ХС-ЛНП на фоне терапии розувастатином 10мг/сут в исследовании НОРЕ-3 (p<0,001).Таким образом, выраженность ответа на терапию статинами варьируетпри длительном наблюдении с тенденцией к снижению в отдаленномпериоде. Кроме того, даже при использовании высоких доз статиновсохраняется высокая вариабельность в ответе на липидснижающую терапию,в связи с чем в настоящее время активно изучаются его предикторы.Сведения о факторах, влияющих на ответ при липидснижающейтерапии, неоднозначны.
Обсуждается влияние клинико-демографическихпоказателей и коморбидного фона. Однако полученные ранее данныеразнятся и периодически противоречат друг другу.В изученной нами литературе наиболее часто среди вероятныхпредикторов ответа на липидснижающую терапию фигурировала половаяпринадлежность. В большинстве исследований с достижением целевыхуровней липидов был ассоциирован мужской пол [56, 82, 148, 155]. Однако вотдельных исследованиях он, напротив, выступал в качестве предикторарезистентности к липидснижающей терапии [118]. Одновременно, понекоторым данным, отмечалось различие вероятного влияния пола надостижение определенных фракций холестерина.
Так, с достижениемцелевого ХС-ЛНП и триглицеридов (ТГ) наблюдалась ассоциация мужскогопола, в то время как с достижением целевого ХС-ЛВП был ассоциирован16женский пол [106].При изучении влияния расовой и этнической принадлежности наэффективность липидснижающей терапии, выявляли ассоциацию негроиднойрасы с достижением целевого уровня ХС-ЛВП. Убедительных данных завлияние расовой принадлежности на динамику других фракций холестеринаполучено не было[106].Однако отдельные исследователи отмечали географические различия ввыраженности ответа на липидснижающую терапию, что, наиболее вероятно,обусловлено не расовой и этнической принадлежностью, а экономическими исоциальными факторами.
Частота эффективного снижения уровней липидовна фоне терапии статинами была выше в Европе и ниже в странах ЛатинскойАмерики [118].В ряде исследований среди сопутствующих заболеваний с достижениемцелевых уровней липидов установлена ассоциация артериальной гипертонии[106, 148, 155] и сахарного диабета [56, 148]. С другой стороны некоторыеисследователи отмечали связь данных заболеваний с недостижениемцелевого уровня ХС-неЛВП [118].Среди предикторов достижения целевых уровней липидов такжевыделяли более низкие индекс массы тела (ИМТ) и уровни ХС-ЛНП итриглицеридов, пожилой возраст и высокий уровень ХС-ЛВП [106, 148, 155].Срезистентностьюклипидснижающейтерапиивыявлялистатистически значимую связь курения, анамнеза ИБС и метаболическогосиндрома [118].Все больший интерес вызывает поиск генетических факторов,обуславливающих эффективность медикаментозного снижения липидов.Однако предшествующие данные о генетических предикторах ответа налипидснижающую терапию противоречивы.
В ряде исследований выявляласьсвязь эффективности терапии статинами с полиморфизмом генов APOA1,APOE, CELSR2, PSRC1, SORT1, SLO1B1, LPA и некоторыми другими [91,101, 102]. В то же время отдельные исследователи отмечали отсутствие17клиническойзначимостигенетическихполиморфныхвариантоввлипидснижающем эффекте статинов [53].1.3. Проблемы применения липидснижающей терапии.1.3.1. Липидснижающая терапия в реальной клинической практике.Несмотря на то, что статины успешно применяются как в первичной,так и во вторичной профилактике сердечно-сосудистых событий, существуетзначительный разрыв между клиническими рекомендациями и реальнойклинической практикой. По данным ряда исследований во всем мире частотаназначения высокодозового режима терапии статинами, несмотря на наличиепоказаний, колеблется в среднем в пределах 15-30% [22, 72].В России вышеупомянутый показатель еще меньше.
По даннымисследования DYSIS частота назначения высоких доз статинов в России непревышает 6%, при этом лишь у 12% пациентов очень высокого сердечнососудистого риска отмечается достижение целевых уровней липидов [12]. Поданнымдругихисследователейчастотаназначенияадекватнойлипидснижающей терапии в российской амбулаторной практике еще ниже. Врегистре РЕКВАЗА лишь 17,8% пациентов высокого и очень высокогосердечно-сосудистогорискабылиназначеныстатины,причемпреимущественно в низких дозах. Только 0,2% был назначен аторвастатин вдозе 40 мг/сут [5].
В целом, в России наблюдается невысокий процентдостижения целевых уровней липидов на фоне крайне редкого назначениявысокодозовой терапии статинами [1, 2, 6, 14].Проведенный в США в 2007-2013гг. анализ данных 541221 пациентоввысокого сердечно-сосудистого риска, с впервые назначенной монотерапиейстатинами,показал, что помимо невысокого процента назначениявысокодозового режима (15%),у каждого пятого пациента отмечаетсяснижение интенсивности липидснижающей терапии, и лишь у 8% пациентовзафиксирована эскалация дозы назначенного статина [72].Проблема неадекватного назначения терапии статинами усугубляется18недостаточной приверженностью пациентов к ней.
В США медианапрекращения терапии статинами высокой интенсивности составляет 20месяцев, умеренной и низкой – 15 месяцев [72]. Согласно данным регистраРЕКОРД в России из всех групп стандартной терапии сердечно-сосудистыхзаболеваний наиболее низка приверженность к терапии статинами: через 6месяцев после выписки из стационара их принимают лишь 36% пациентов,перенесшихострыйкоронарныйсиндром(ОКС),48%прекращаютназначенную липисднижающую терапию [19].При сравнении высокодозового режима терапии статинами со среднеили низкодозовым выявлено умеренное, но статистически значимоеснижение приверженности пациентов к первому [145].1.3.2.
Риски прерывания липидснижающей терапии.В то же время неуклонно растет количество доказательств вредапрекращения липидснижающей терапии и преимуществ долгосрочногоприменения статинов как в первичной, так и во вторичной профилактикесердечно-сосудистых событий [20].Так, по данным финского регистра, низкая приверженность к статинамв первичной профилактике ассоциирована с повышением риска сердечнососудистых событий и смертности.
В ретроспективномкогортномисследовании с анализом данных 97 575 пациентов, без анамнеза ССЗ,впервые начавших прием статинов (44% мужчины,средний возраст - 59 лет),за 4 года частота развития новых случаев сердечно-сосудистых событий илисмерти от всех причин на 1000 пациенто-лет составила: 38,2 приприверженности к терапии статинами менее 40%; 33,2 при приверженности40-79% и 29,5 у лиц с приверженностью 80% и выше. При этом высокаяприверженность к липидснижающейтерапии отмечалась лишь у 53%пациентов.
По сравнению со слабо приверженными пациентами у высокоприверженных пациентов был на 42% ниже риск развития ОКС (ОР=0,58;95% ДИ=0,50-0,66), на 29% ниже риск развития цереброваскулярных19заболеваний (ОР=0,71; 95% ДИ=0,63-0,80), на 27% ниже риск смерти отлюбой причины (ОР=0,73; 95% ДИ=0,64-0,84) и на 23% ниже суммарныйотносительный риск любого сердечно-сосудистого события или смерти отлюбой причины (ОР=0,77; 95% ДИ=0,73-0,81) [110].Согласно данным южно-корейского регистра отмена статинов в течениегода после инфаркта миокарда ассоциирована с повышением смертности.
Впроспективном многоцентровом наблюдательном исследовании с анализомданных 3807 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, общая популяцияразделилась на 2 группы: 3204 пациента со стабильной липидснижающейтерапией и 603 пациента с анамнезом прерывания терапии статинами.Несмотря на отсутствие различий между группами в риске нефатальногоинфаркта миокарда, реваскуляризации и инсульта, прерывание терапиистатинамидостоверноприводилоотносительного риска смертикзначительномуповышению(ОР 3,45, 95% ДИ= 2,81-4,24, p < 0,001),причем преимущественно за счет риска смерти от кардиальных причин (ОР4,65, 95% ДИ=3,14 – 6,87, p < 0,001) [60].ПорезультатампроведенноговДании,проспективногораннеекогортногопрекращениеисследования,терапиистатинамиассоциировано с повышением риска инфаркта миокарда на 26% и смерти отССЗ на 18%.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
