Автореферат (1154754)
Текст из файла
На правах рукописиВОРОБЬЕВА Мария АлександровнаКЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРЕДИКТОРЫ ВЫРАЖЕННОСТИ ОТВЕТАИ ПЕРЕНОСИМОСТИ ИНТЕНСИВНОЙ ЛИПИДСНИЖАЮЩЕЙТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ ОЧЕНЬ ВЫСОКОГОСЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА14.01.05. –кардиология14.03.06. – фармакология, клиническая фармакологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква – 20172Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней медицинскогофакультета Федерального государственного автономного образовательногоучреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов»Научные руководители:доктор медицинских наук, профессордоктор медицинских наук, профессорОфициальные оппоненты:Профессоркафедрыфакультетскойтерапии №1 ФГБОУ ВО Первый МГМУим.
И.М. Сеченова Минздрава России, зам.директора по научной и инновационнойдеятельности,зав.научноисследовательским отделом аритмологииНИЦ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова,доктор медицинских наук, профессорПрофессоркафедрыклиническойфармакологии и терапии ФГБОУ ДПОРМАНПО Минздрава России, доктормедицинских наук, профессорКобалава Жанна ДавидовнаВиллевальде Светлана ВадимовнаНапалков Дмитрий АлександровичГиляревский Сергей РуджеровичВедущая организация:Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшегообразования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинскийуниверситет имени академика И.П.
Павлова» Министерства здравоохраненияРоссийской ФедерацииЗащита состоится «30» марта 2017 г. в __ часов на заседании диссертационногосовета Д 212.203.18 при Федеральном государственном бюджетномобразовательномучреждениивысшегопрофессиональногообразования«Российский университет дружбы народов» (117292, г. Москва, ул. Вавилова, д. 61,ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ)С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научнаябиблиотека) РУДН по адресу: 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6Автореферат разослан «__» ____2017 г.Ученый секретарь диссертационного советаД 212.203.18:доктор медицинских наук, профессорКиякбаев Г.К.3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность проблемы.В настоящее время неотъемлемым компонентом терапии у пациентов оченьвысокого сердечно-сосудистого риска являются ингибиторы 3-гидрокси-3метилглютарил коэнзим А редуктазы, или статины, при этом отмечаетсявыраженная тенденция к интенсификации липидснижающей терапии.
В рядекрупных исследований последних лет убедительно продемонстрированаэффективность высокодозовой терапии статинами как в первичной, так и вовторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений (IDEAL, TNT, PROVEIT–TIMI-22, JUPITER, SPARCL).Установлена ассоциация риска сердечно-сосудистых осложнений с уровнемхолестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП), выбранного в качествеосновной мишени липидснижающей терапии (Климов А.Н., 2007, Ежов М.В., 2014,Кухарчук В.В., 2012, Гуревич В.С., 2014, Martin S., 2012).
В современныхпрактических руководствах по лечению дислипидемии пациентам с очень высокимсердечно-сосудистым риском рекомендуется интенсивная терапия статинами сдостижением низкого уровня ХС-ЛНП или его снижением более, чем на 50% (РКО,2012, ESC, 2016). В качестве вторичной цели липидснижающей терапии вклинических рекомендациях фигурирует холестерин липопротеидов невысокойплотности (ХС-неЛВП), имеющий не меньшую значимость в прогнозированиисердечно-сосудистых событий.
Однако существует значительная вариабельность вответе на терапию статинами. Многие пациенты не достигают целевых уровнейлипидов даже при назначении высокодозового режима терапии статинами(Boekholdt S., 2014).Активно изучаются предикторы эффективности терапии статинами. Средивозможных факторов, влияющих на статин-индуцированное снижение уровнялипидов, обсуждались пол, возраст, расовая и этническая принадлежность, курение,сахарный диабет, артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца (ИБС),ожирение и метаболический синдром (Michelis K., 2011, Santos R., 2012, Yu B., 2013).Все большее внимание уделяется выявлению генетических детерминантвыраженности ответа на терапию статинами. Полученные ранее данные огенетических предикторах эффективности терапии статинами ограничены ипротиворечивы.
Отмечалось влияние на эффективность терапии статинамиполиморфных вариантов генов: регуляторов метаболизма липидов APOA1(Liu T.,2016), APOE и SLO1B1, регуляторов транспорта липидов SORT1 и LPA,проатерогенных CELSR2 и PSRC1 (Postmus I., 2014). В то же время некоторыеисследователи, несмотря на выявление ассоциации с ответом на терапию статинами,сообщали об отсутствии клинической значимости вклада генетическогополиморфизма в снижение уровня липидов (Hopewell J., 2013).Продолжают изучаться плейотропные эффекты высокодозовой терапиистатинами на воспалительный и окислительный статус, функциональное состояниеэндотелия и иммунную систему; побочные эффекты, связанные синсулинорезистентностью, функцией печени и мышечной тканью (Марцевич С.Ю.,42014, Ganesan A., 2011, Li Q., 2013, Wang X., 2013, Cimato T., 2014, Preiss D., 2014).Влияние интенсивной терапии статинами на воспалительный статус у пациентовочень высокого риска мало изучено.Остается открытым вопрос о неврологической и психологическойбезопасности интенсивного режима липидснижающей терапии.
Полученные ранееданные о влиянии статинов на качество жизни и когнитивные функции, вособенности у пожилых пациентов, противоречивы и относятся преимущественно ксредне- и низкозкодозовым режимам терапии (O'Neil A., 2012, While A., 2012, KelleyB., 2014).В российской популяции безопасность и эффекты интенсивнойлипидснижающей терапии не изучены.Таким образом, работа по изучению интенсивной липидснижающей терапиив группе пациентов очень высокого риска с выявлением предикторов выраженностиответа на высокодозовую терапию статинами, ее переносимости и плейотропныхэффектов является актуальной с научной и практической точки зрения.Цель исследования: изучить частоту и клинико-генетические предикторыдостижения целевых уровней липидов при интенсивной терапии статинами упациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска, ее переносимость и влияниена когнитивные функции и качество жизни.Задачи исследования:У пациентов с перенесенным инфарктом миокарда/ишемическим инсультом:1.Изучить частоту и клинические предикторы достижения целевого ХСЛНП и ХС-неЛВП при интенсивной терапии статинами2.Изучить ассоциации полиморфных вариантов –75G/A и +83C/T генарегулятора метаболизма ХС-ЛВП - APOA1 и F189S гена-регулятора метаболизмастатинов в печени - СYP3A4 с ответом на интенсивную липидснижающую терапию3.Изучить эффекты интенсивной терапии статинами на воспалительныйстатус4.Изучить переносимость и безопасность интенсивной терапиистатинами5.Изучить влияние интенсивной терапии статинами на когнитивныефункции и качество жизниНаучная новизна.У пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска установлена частотаответа на интенсивную терапию статинами; целевые уровни ХС-ЛНП и ХС-неЛВПдостигаются в 42,2 и 46,5%, соответственно.
Установлена ассоциация достиженияцелевого уровня ХС-ЛНП с исходными уровнями ОХС и ХС-ЛНП; достиженияцелевого уровня ХС-неЛВП с исходными уровнями ОХС, ХС-неЛВП, ТГ имоноцитарного хемоаттрактантного белка МСР-1. Не обнаружено связи достижения5целевых уровней липидов с клинико-демографическими данными и коморбиднымфоном.Изучено распределение полиморфных вариантов –75G/A и +83C/T генарегулятора метаболизма ХС-ЛВП - APOA1 и F189S гена-регулятора метаболизмастатинов в печени - СYP3A4 у пациентов очень высокого сердечно-сосудистогориска: частота генотипа GG – 27,6%, GA – 51,7%, АА – 20,7%, CC – 87,9%, СТ –12,1%; генотипа CYP3A4*1 – 100%.
Оценена связь полиморфизма генов АРОА1 иCYP3A4 с характером ответа на высокодозовую терапию статинами. Установленаассоциация носительства аллели -75G (генотипы GG и GA) гена АРОА1 снедостижением целевого уровня ХС-неЛВП.Впервые в российской популяции пациентов очень высокого сердечнососудистого риска оценена динамика показателей воспалительного статуса на фонеинтенсивной терапии статинами, выявлено, что высокодозовая терапия статинамиассоциирована со снижением уровней моноцитарного хемоаттрактантного белкаМСР-1 и растворимой сосудистой молекулы адгезии sVCAM-1.Показана безопасность применения высоких доз статинов у пациентов оченьвысокого сердечно-сосудистого риска в отношении углеводного обмена, печени имышечной системы.У пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска продемонстрированнейтральный эффект интенсивной терапии статинами на когнитивные функции внезависимости от возраста, анамнеза ишемического инсульта и наличия исходногокогнитивного дефицита.У пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска выявленоположительное влияние высокодозовой терапии статинами в течение 6 мес накачество жизни, проявляющееся улучшением значений доменов физическогофункционирования, ролевого физического функционирования, физической боли,общегоздоровья,социальногофункционирования,эмоциональногофункционирования и психического здоровья (согласно опроснику SF-36), и болеевыраженное в группе пациентов младше 65 лет.Степень разработанности темы:В ряде исследований последних лет продемонстрирован низкий процентдостижения целевых уровней липидов на фоне липидснижающей терапии (DYSIS,EUROASPIRE IV, CHILLAS).
Вариабельность ответа на терапию статинамиобусловила интерес к поиску предикторов ее эффективности. Многие исследователиуделяли внимание этой проблеме, однако полученные ими данные противоречивы(Waters DD, 2009, Michelis K., 2011, Santos R., 2012, Jameson K, 2013, Yu B., 2013). Внастоящее время активно изучаются генетические факторы, влияющие наэффективность терапии статинами (Hopewell J., 2013, Postmus I., 2014, Liu T., 2016),продолжает изучаться плейотропные и побочные эффекты интенсивнойдипидснижающей терапии (Марцевич С.Ю., Molnar, 2011; Brunelli, 2012, Macedo,2014, Sever P., 2016).6Практическая значимость.Ввиду недостижения целевых уровней ХС-ЛНП и ХС-неЛВП у 42,2 и 46,5%пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска, соответственно, показанацелесообразность предварительной оценки уровня МСР-1 как предиктора ответа наинтенсивную липидснижающую терапию.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
