Диссертация (1154734), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Терапия криоглобулинемического васкулита, ассоциированного схроническим гепатитом СЦелью терапии больных с ХГС-КВ является достижение УВО и полнойклинической ремиссии [112]. Показано, что авиремия снижает риск развитиязлокачественных ЛЗ, что объясняется устранением антигенной стимуляции Влимфоцитов [113].ВГС является основным этиологическим фактором развития КГ, поэтомуПВТ является ключевой у данных больных. Кроме того, в патогенезе КВ большоезначение имеет иммунопатологическое звено, воздействуя на которое можнодостичь подавления иммунного воспаления.
Между тем, следует стремиться куменьшению объема традиционной иммуносупрессивной терапии вследствиериска развития осложнений и ухудшением прогноза [114, 115].Препараты, долгое время применяемые в терапии пациентов с ХГС-КВ –рибавирин и пегИФНα – имели невысокую частоту эрадикации НCV. Более того,37ИФНα мог оказывать серьезные побочные эффекты, и даже обострять течение КВлибо индуцировать развитие других аутоиммунных болезней [116, 117].Доказал свою эффективность ритуксимаб - препарат моноклональныхантител к CD-20 антигену на поверхности В-лимфоцитов, способный подавлятьих клональную активацию, лежащую в основе КГ [118]. В работе О.А.
Черновойна примере 15 больных с тяжелыми формами КВ показано преимуществоритуксимаба перед терапией традиционными иммуносупрессантами в частотедостижения полной клинической и иммунологической ремиссии [115]. Однако, вряде исследований показан рецидив васкулита после восстановления числалейкоцитов,атакженарастаниевируснойнагрузкинафонетерапииритуксимабом [65, 119].Появление новых пероральных препаратов прямого противовирусногодействия (ППД) значительно повысило безопасность и эффективность терапииХГС, в том числе больных с КВ. Первые представители – ингибиторы NS3/4Aпротеазы боцепревир и телапревир - в комбинации с пегИФН и рибавириномпозволяли достигать полной клинической ремиссии у 66,7% пациентов с ХГС-КВ,а добавление иммуносупрессивной терапии требовалось 23% больных [120].Вследствие высокой частоты нежелательных побочных эффектов (до 50%) и споявлением следующих поколений более эффективных ППД, применениебоцепревира и телапревира в настоящее время не рекомендовано.Второе поколение препаратов противовирусного действия – софосбувир,симепревир, даклатасвир, ледипасвир – показали впечатляющие результатытерапии больных ХГС: частота вирусологического ответа составила более 90% вкомбинации с или без рибавирина [121].
Высокий профиль безопасности иэффективности открыл новую безинтерфероновую эру в лечении ХГС.Также появляются сообщения о результатах терапии с использованиемпрепаратов ППД последнего поколения у пациентов с ХГС-КВ. В исследованииL.Gragnani, M.Visentini и соавт., все 44 пациента с ХГС-КВ, получавшие38безинтерфероновуюПВТнаосновесофосбувира,достиглибыстроговирусологического ответа на 4й неделе терапии. Эффективность и безопасностьоценивали в течение как минимум 24 недель после проведенной терапии.
34%пациентов достигли полной клинической ремиссии, у 32% - наблюдалосьулучшение всех симптомов КВ; 27% ответили на терапию частично (сисчезновением как минимум половины симптомов) и 7% не ответили на терапию[122].НедавнееисследованиеVASCUVALDIC(24пациентасХГС-КВ)продемонстрировало высокую частоту полной клинической ремиссии (87,5%пациентов), при этом 17% больных получали ритуксимаб или ГКС по поводутяжелых форм КВ [123].Несмотря на успехи терапии последних лет, продолжают приходитьсообщения о сохранении КГ или рецидиве КВ на фоне стойкой авиремии [5, 6].39ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1. Группы исследованных больныхПроспективно обследовано 273 больных с ХГС, поступивших настационарное лечение в гепатологическое, нефрологическое и ревматологическоеотделение клиники нефрологии, внутренних и профессиональных заболеванийимени Е.М.
Тареева с 2014г по 2017г. Среди них 80 больных удовлетворяликритериям включения.Критериями включения для всех групп были – наличие хронической HCV –инфекции, а также подписанное информированное согласие на проведениеисследования.Критериями исключения для всех групп были: наличие других вирусныхгепатитов, ВИЧ, иных активных инфекций, а также сочетанных аутоиммунныхзаболеваний.ХГС диагностировался на основании сохранения антител к НСV более 6месяцев и обнаружении НСV RNA в сыворотке крови. Предполагаемаядлительность инфицирования ВГС определялась согласно общепринятому методу– по первому фактору риска инфицирования. В случае, если таких факторов былонесколько – по среднему времени между ними.Пациенты с ХГС, у которых КГ выявлялась как минимум два раза синтервалом не менее 12 недель и не имеющие симптомов, связанных с КГ,относились к группе бессимптомной КГ (БСКГ).В группу НСV-ассоциированного КГВ включали пациентов, имеющихкритерии данного заболевания, описанные на международной согласительнойконференции по номенклатуре системных васкулитов (Сhapel Hill, США, 2012г).В группу контроля вошли пациенты с длительным течением ХГС (не менее20 лет от предполагаемого фактора риска, а также при наличии ЦП в исходе40ХГС), и отсутствием КГ, определяемой как минимум два раза с интервалом неменее 12 недель.Обследованиебольныхвключалосборжалоб,данныханамнеза,объективного обследования, стандартного лабораторного и инструментальногообследования.Клинические проявления НCV-ассоциированного КВ были определеныследующим образом:-общие симптомы: лихорадка, миалгии, потеря веса ≥ 2кг за последние 6месяцев);-«сухой» синдром;-поражение суставов: боль в суставах без деформации и рентгенологическихпризнаков повреждения суставной ткани;-кожные изменения: сосудистая пурпура, язвенно-некротические изменениякожи, папулезно-эритематозные высыпания;-поражение периферической нервной системы: парестезии, онемение и/илидвигательные дефекты нижних конечностей, относящиеся к множественноймононевропатии или полиневропатии; невропатия классифицировалась каксенсорная, моторная, или сенсомоторная;-поражение почек: мазангиокапиллиярный гломерулонефрит по даннымбиопсии почки; уровень СКФ < 60 мл/мин/1,73м2, гематурия и/или протеинурия >0,3 г/сут;-поражениелегочнойсистемы:признаки«матовогостекла»,интерстициальный фиброз.Активность васкулита оценивали по шкале активности васкулита BVAS.v3(Birmingham Vasculitis Activity Score version 3) (табл.
2).41Таблица 2Бирмингемский индекс активности васкулита [124, 125]ПроявленияБаллI. Системные проявления:ПроявленияII. Кожные покровы:БаллМиалгии/артралгии/артритЛихорадка (<38,5°C)Лихорадка (>38,5°C)Потеря массы тела (<2кг)Потеря массы тела (>2кг)IV. ЛОР-органы:1Пурпура/ другойваскулит кожиЯзвыГангренаМножественныегангрены пальцевV. Легкие:2ПроявленияБаллIII.Слизистыеоболочки/глаза:Язвы половых органов1466Язвы полости ртаКонъюнктивитЭписклерит/ склерит112Увеит6Одышка /астма2СинуситВыделения/заложенность носаНосовое кровотечениеКровяные корочки вносуВыделения из ушей22Узелки или фиброзИнфильтрат2444444КровохарканиеПлевральныйвыпот/плевритЛегочное кровотечениеСредний отит4VIII.
Почки:Глухота6Охриплость/ ларингит2Стеноз гортани6ДиастолическоеАД >90 мм рт. ст.Протеинурия (>1г/с или>0,2 г/л)Гематурия (>1эр. или>0,2 эр./мл)Креатинин125–249мкмоль/лКреатинин250–499мкмоль/лКреатинин>500мкмоль/л10Быстропрогрессирующийгломерулонефрит121223VII.Желудочно-кишечныйтракт:Боль в животе3Кровавая диарея6Инфаркт кишечника/перфорация9Острый панкреатит9Определяют максимальные значения в каждой из 9категорий.Суммарный индекс не превышает 63 балла.6Отек/геморрагии 6сетчаткиПсевдотумор орбиты6VI.
Сердечно-сосудистаясистема:Шумы2Отсутствие пульса4АортальнаянедостаточностьПерикардит44ОИМ64НК/ кардиомиопатия68IX. Нервная система:8Органическиенарушения,деменцияПериферическаянейропатияМножественныйдвигательныймононевритСудороги3ИнсультПоражениемозга9912спинного4699422.2. Методы обследования больныхОбследованиебольныхвключалосборжалоб,данныханамнеза,обьективного обследования и стандартных лабораторных и инструментальныхметодов анализа: клинический анализ крови с определением уровня СОЭ,биохимический анализ крови, иммунологический анализ крови, в том числеопределение активности РФ и СРБ, криоглобулинов осадочным методом;ультразвуковое исследование органов брюшной полости, рентгенография органовгруднойклетки.Принеобходимостибольнымвыполнялиэзофагогастродуоденоскопию с осмотром слизистых оболочек верхних отделовжелудочно-кишечного тракта и вен пищевода и венэктазий, мультиспиральнуюкомпьютерную или магнитно-резонасную томографию органов брюшной полостис внутривенным контрастированием.
Эластометрия печени выполнена 72больным.41 больному производился забор слюны, 39 – венозной крови длямолекулярно-генетического исследования методом ПЦР в «реальном времени».Иммуногистохимическое исследование белков сыворотки крови и мочивыполняли методом нефелометрического определения свободных легких цепей(методFreelite) в лаборатории гуморального иммунитета Гематологическогонаучного центра МЗ РФ.Все больные были осмотрены невропатологом, 28 больным выполненастимуляционная электромиография.2.3. Методы исследования генотиповВ работе Zignego et al.
представлен наиболее полный, на данный момент,GWAS анализ генетических маркеров, связанных с КВ. Два наиболее сильноассоциированных маркера - rs2071286 и rs9461776 были выбраны дляисследованиявданнойработе.Выбормаркеровобусловленоценкойнеравновесного сцепления генов в локусе NOTCH4/HLA-class II, показывающей43наибольшую взаимную независимость выбранных маркеров по сравнению состальными, представленными в работе.Традиционно, для получения ДНК-материала используют один из трехисточников – буккальный эпителий, слюну или кровь.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
