Диссертация (1154734), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Многие исследования посвященыпоиску ответа на вопрос какой компонент системы иммунный комплекс –рецептор является определяющим в патогенезе сосудистого повреждения. Былопоказано, что после элиминации ВГС, указанный каскад событий можетсохраняться, а, следовательно, вирусные белки являются лишь триггером впроцессе повреждения. Кроме того, в нескольких исследованиях установлено,что уровень экспрессии gC1q-R в клетках пациентов с КГ на порядок выше, чем упациентов без нее [48]. Объяснением данного наблюдения могло бы статьопределение полиморфизмов гена, кодирующего gC1q-R.Патогенетическая модель Dammacco F. и соавт. также описывает механизмпривлечения В-клеток в очаги повреждения в печени и коже.
Дендритные клеткистимулируют высвобождение хемоаттрактанта СXCL13, также известного как Вклетки-аттрактирующийхемокин(BCA-1).CXCL13важендляразвитиявторичной лимфоидной ткани и движения лимфоцитов в ней. Его линейныедепозиты определяют в ткани печени и кожи, куда он привлекает CXCR5+клетки, образующие фолликулоподобные структуры вторичной лимфоидной21ткани. В этих структурах происходит локальная дифференцировка дендритных иплазматических клеток, а также продукция иммуноглобулинов.
Авторамипоказано, что уровень экспрессии CXCL13 был выше у пациентов с ХГСассоциированным КВ по сравнению с пациентами с ХГС без КГ. Таким образом,предполагаетсяважнаярольCXCL13всозданиииподдержанииВ-лимфоцитарных микроагрегатов в очагах повреждения [49].1.2.4. Клинические проявленияСогласносовременнойноменклатуреваскулитов,принятойнамеждународной согласительной конференции в 2012г (Chapel Hill ConsensusConference Nomenclature of Vasculitides), криоглобулинемический васкулитопределяется как «васкулит с криоглобулинемическими иммунными депозитами,поражающий мелкие сосуды (преимущественно, капилляры, венулы илиартериолы), и сочетающийся с сывороточной криоглобулинемией.
Частопоражаются кожа, клубочки почек и периферические нервы» [50, 51]. Такжесогласно классификации, в случае неизвестной этиологии КВ, его следуетопределять как «идиопатический» или «эссенциальный». В других случаяхэтиологический фактор должен быть вынесен в диагноз, например, «гепатит Сассоциированный криоглобулинемический васкулит».КВ наиболее часто манифестирует кожной пурпурой. Типично, онапредставлена петехиальными элементами на голенях, реже распространяетсявыше. Как правило, несмотря на частые рецидивы, изолированная пурпура имеетхороший прогноз, купируется в течение нескольких недель, оставляя стойкуюгиперпигементацию вследствие депозитов гемосидерина в тканях. Формированиекожных язв и дигитальных некрозов на фоне пурпуры отражает ишемию тканейвследствие вовлечения сосудов среднего калибра, и значительно ухудшаетпрогноз [52].22Слабость и артралгии отмечают 80% и 70% больных, фибромиалгия и неэрозивные олигоартриты встречаются реже [3].К неврологическим проявлениям КВ относится периферическая нейропатия,чащеввидемножественныхсенсорныхневритов.Типичносимптомыпредставлены ощущением боли и жжения в нижних конечностях, такжевозможнытяжелыеограничивающихпораженияподвижностьсенсомоторныхбольного.Какнервныхправило,волокон,периферическаянейропатия является хронической и плохо поддается терапии [53].
Вовлечениецентральной нервной системы наблюдается редко, описаны случаи развитиядизартирии и гемиплегии на фоне HCV-ассоциированного КВ [54].Одним из наиболее сложным по своему прогнозу проявлением при КВявляется поражение почек, изучением которого традиционно занимается клиникаим. Е.М. Тареева, сотрудникам которой принадлежат первые публикации окриоглобулинемическом гломерулонефрите [55, 56].
Так, в серии наблюдений сучастием более 150 больных со СКГ у большинства из них по данным биопсиипочки выявлен мезангиокапиллирный гломерулонефрит (МКГН), у остальныхбольных наблюдался мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит [57].Показано, что чаще криоглобулинемический нефрит проявляется умереннойпротеинурией и эритроцитурией.
Однако, нередко остронефритические иостронефротическиеформынефритапринималибытсропрогрессирующеетечение с серьезным прогнозом, в связи с чем были определены факторы рискапрогрессирования криоглобулинемического нефрита [58].Большое количество работ в начале 1990х годов было посвящено не толькогепатотропным, но и лимфотропным свойствам ВГС. Наблюдения В-клеточнойэкспансии у больных с КГ и развитие у некоторых из них В-клеточныхзлокачественных лимфом, относятся еще к 1989г [59]. Между тем, в 1994г Ferri исоавт., Pozzato и соавт. описали сильную ассоциацию HCV-инфекции с В-НХЛ[60, 61].23Согласно последним данным, частота встречаемости ЛЗ, ассоциированных сХГС, значительно варьирует в различных географических регионах, что можетбыть объяснено присутствием некоторых, пока неизвестных, генетическихфакторов и факторов окружающей среды.
Так, по результатам последнегосистематического обзора, в странах с высокой заболеваемостью ХГС, частота ВНХЛ может достигать 10% среди пациентов с ХГС [62]. По результатам крупногокогортного исследования за пятилетний период, включившего 12126 пациентов сХГС, количество случаев B-НХЛ было в 1,6 раз выше у пациентов с ХГС, чем вобщейпопуляции[63].Рисктрансформациидоброкачественнойлимфопролиферации в лимфому может достигать 5-10% [64, 65].
В целом, частотаразвития В-НХЛ у пациентов с криоглобулинемией в 35 раз выше, чем впопуляции [66].1.3. Современный подход к генетическим исследованиям в медицине1.3.1. Связь генетических вариаций с наблюдаемым фенотипомИсследования медицинской генетики направлены на поиск связи междувариациями ДНК и наблюдаемым фенотипом. В соответствии с центральнойдогмой молекулярной биологии – альтерации в функционировании белков илиизменение уровня экспрессии, которые кодированы в ДНК, являются основнойпричиной возникновения наблюдаемого фенотипического признака. В случае,когда фенотип обнаруживается вследствие вариативности единственного гена (и,какрезультат,менделевским.соответствующегоПервыебелка)экспериментальные–такойметодыпризнакназываетсяпредоставляливесьмаограниченную информацию о последовательности нуклеотидов в цепи ДНК.Сайты рестрикции в ДНК использовались в качестве генетических маркеров,связанных с расположенными поблизости мутациями.
Обнаружение такихмаркеров является сложной задачей, также, как и картирование маркера наопределенный локус генома.24Наследование менделевских заболеваний отслеживается внутри семьи.Наиболее показательным в этой области является исследование, проведенное в1983гвоглавесДжеймсомГузеллой(JamesGusella).Врезультатефенотипирования и анализа сегрегации ДНК-маркеров большой семьи сдлительной историей наследственной болезни Хантингтона был открыт ген HD.Показано, что вариативность длины тринуклеотидных повторов в этом генеприводит к возникновению болезни Хантингтона [67].Однако, менделевские болезни, такие как болезнь Хантингтона и кистозныйфиброз, для которых возможно обнаружение специфических полностьюпенетрантных мутаций, являются редкими. Большинство болезней являютсякомплексными (неменделевскими) – они ассоциированы с комбинированнымвкладом нескольких генов, а также влиянием окружающей среды.
Построениекарты ДНК-маркеров внутри семьи для комплексных болезней в значительнойстепени затруднено неполной пенетрантностью и значительно меньшимэффектом, который вносится каждым геном, по сравнению с менделевскимизаболеваниями. Это привело к развитию методов для изучения частотгенетическихмаркероввпопуляции,смещаядизайнэкспериментовкисследованиям «случай-контроль».1.3.2. Архитектура генетических исследованийБольшинство болезней имеет вклад генетических и эпигенетическихфакторов,атакжефактороввнешнейсреды.Исключениемявляютсяменделевские заболевания как результат мутаций ДНК в единственном гене иинфекционные заболевания.
Однако, для большинства болезней выводы могутбыть сделаны только об относительном вкладе в патогенез каждого из факторов.Результат исследования типа «случай-контроль» во многом полагается накачественный подход к выбору испытуемых для групп пациентов и контролей.Общий подход заключается в максимизации количества людей с ранним дебютом25заболевания, ярко выраженными симптомами и семейной историей заболевания вгруппе пациентов («случаев») и минимизации количества таких людей в группеконтролей.Следующим шагом является идентификация генотипов. Методы изучениянеравновесного сцепления генов и полногеномный поиск ассоциаций (GWAS –Genome-Wide Association Studies) успешно применяются для поиска ДНК-локусовответственных за повышенный риск возникновения заболевания.
В то же время,они не обладают достаточной разрешающей способностью для обнаруженияотдельных генов и специфических мутаций, во многом будучи ограниченнымианализом часто встречающихся ДНК-вариантов. Успех проектов «1000 геномов»и «HapMap» (Haplotype Map – карта гаплотипа) принес важные ресурсы длякартирования сигнала ассоциации на ограниченный набор генов [68, 69].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
