Диссертация (1154734)
Текст из файла
Московский Государственный Университет им. М.В. ЛомоносоваФакультет фундаментальной медициныНа правах рукописиАртемова Марина ГеннадьевнаГенетические полиморфизмы, ассоциированные с развитиемкриоглобулинемии у больных хроническим гепатитом С14.01.04 – внутренние болезниДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:Академик РАН, профессор Н.А. МухинМосква 20172ОГЛАВЛЕНИЕСПИСОК СОКРАЩЕНИЙ .....................................................................................................
4ВВЕДЕНИЕ .............................................................................................................................. 6ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ....................................................................................... 111.1.Хронический гепатит С. Эпидемиология. Роль внепеченочных проявлений .................. 111.2. Криоглобулинемия и криоглобулинемический васкулит при хроническом гепатите С .... 121.2.1. Криоглобулины. История открытия ..................................................................................
121.2.2. Эпидемиология криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита ................. 151.2.3. Патогенез криопреципитации и эндотелиального повреждения .................................... 181.2.4. Клинические проявления .................................................................................................... 211.3. Современный подход к генетическим исследованиям в медицине ...................................... 231.3.1.
Связь генетических вариаций с наблюдаемым фенотипом ............................................ 231.3.2. Архитектура генетических исследований ......................................................................... 241.3.3. Оценка генетического риска в клинической практике ................................................... 251.4. Генетические аспекты патогенеза криоглобулинемии и криоглобулинемическоговаскулита при хроническом гепатите С .......................................................................................... 261.5. Влияние криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита на прогнозхронического гепатита С .................................................................................................................. 351.6.
Терапия криоглобулинемического васкулита, ассоциированного с хроническимгепатитом С ........................................................................................................................................ 36ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ............................................. 392.1. Группы исследованных больных ..............................................................................................
392.2. Методы обследования больных ................................................................................................ 422.3. Методы исследования генотипов ............................................................................................. 422.4. Выделение геномной ДНК ........................................................................................................ 442.5. Методы статистического анализа .............................................................................................
49ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ .................................. 533.1. Клинико-лабораторная характеристика пациентов ................................................................ 5333.1.1. Результаты терапии хронического гепатита С препаратами прямогопротивовирусного действия у больных криоглобулинемией ................................................... 583.2. Анализ носительства вариантных аллелей исследованных генов у больных с развитиемкриоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита .......................................................... 653.2.1 Выбор ДНК-полиморфизмов для анализа.......................................................................... 653.2.2.
Анализ взаимосвязи вариантных аллелей исследованных генов с развитиемкриоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита ....................................................... 673.2.3. Модель прогноза генетических рисков возникновения криоглобулинемическоговаскулита и бессимптомной криоглобулинемии.
....................................................................... 733.3. Выявление факторов риска развития криоглобулинемического васкулита уобследованных больных ................................................................................................................... 78ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫ ..............................................................................................
88ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ............................................................................... 90СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ..................................................................................................... 914СПИСОК СОКРАЩЕНИЙАЛТаланиновая трансаминазаАСТаспарагиновая трансаминазаБСКГбессимптомная криоглобулинемияВГСвирус гепатита СВИЧвирус иммунодефицита человекаВ-НХЛВ-клеточная неходжкинская лимфомаГЦКгепатоцеллюлярная карциномаДНКдезоксирибонуклеиновая кислотагДНКгеномная дезоксирибонуклеиновая кислотаИМТиндекс массы телаИФНαинтерферон альфаКВкриоглобулинемический васкулитКГкриоглобулинемияЛЗлимфопролиферативные заболеванияМКГНмезангиокапиллярный гломерулонефритПВТпротивовирусная терапияГРгенетический рисккПЦРполимеразная цепная реакция в реальном времениРНКрибонуклеиновая кислотаРФревматоидный фактор5СКВсистемная красная волчанкаУВОустойчивый вирусологический ответФНОфактор некроза опухолиХГНхронический гломерулонефритХГСхронический гепатит СBAFFВ-лимфоцитарный активирующий фактор (B-cell activating factor)BVASБирмингемский индекс активности васкулита (Birminghamvasculitis activity score)GnomADGenome aggregation databaseGWASполногеномный поиск ассоциаций (Genome-Wide AssociationStudies)HapMapкарта гаплотипа (Haplotype Map)GRгенетический риск (genetic risk)6ВВЕДЕНИЕАктуальность работыХроническая HCV-инфекция является основным этиологическим факторомразвития криоглобулинемии (КГ) и криоглобулинемического васкулита (КВ) [1,2].
КГ выявляется у 25-50% больных хроническим гепатитом С (ХГС), у части изних (около 10-15%) развивается криоглобулинемический васкулит (КВ),варьирующий в своих проявлениях от спорадических петехиальных высыпанийдо жизнеугрожающих состояний [3, 4].Несмотря на успехи современной противовирусной терапии (ПВТ), ееприменение ограничивается высокой стоимостью препаратов. Также, в последнеевремя появляются публикации о сохранении КГ после достижения авиремии нафоне лечения препаратами прямого противовирусного действия (ППД) [5, 6].Таким образом, элиминация вируса не гарантирует отсутствие рецидива КВ, атерапия больных КВ по-прежнему представляет собой значительные трудности.Причины формирования КГ и КВ только у части больных ХГС, остаютсянеизученными.
Накопленные данные позволяют отвергнуть вклад фактороввируса в развитие КГ и сосредоточиться на поиске особенностей организмачеловека. Принимая во внимание значительную географическую вариабельностьраспространения КГ, выделен особый вклад генетических факторов в развитие КГиКВ[7].Учитывая,чтовосноведанныхзаболеванийлежитиммуновоспалительная реакция, большую актуальность имеют работы поизучению генетических особенностей иммунной системы.Согласнопоследнимрезультатамзарубежныхисследований[8],полногеномный поиск ассоциаций выявил однонуклеотидные полиморфизмы врегионе HLA 6й хромосомы, ассоциированные с КВ.
Каждая дополнительнаякопия аллеля G в позиции rs9461776 и аллеля А (rs2071286) увеличивала рискразвития КВ в 2,16 и 2,15 раз, соответственно. В данном исследовании не7изучались генотипы пациентов с бессимптомной КГ. Также исследование быловыполнено с участием пациентов, проживающих на территории с наибольшейраспространенностью КГ.В настоящее время нет исследований, посвященных генетическим аспектамHCV-ассоциированных КВ и КГ с привлечением пациентов из РоссийскойФедерации.
В связи с этим, актуальным является изучение генетических рисковразвития КГ и КВ, что позволит персонифицировать подход к тактике ведения илечения пациентов с ХГС.Цель исследованияИсследовать связь генетических полиморфизмов в ДНК-локусе HLA сразвитием HCV-ассоциированных криоглобулинемии и криоглобулинемическоговаскулита.Задачи исследования1.
Изучить ассоциации генетических полиморфизмов с развитием HCVассоциированных криоглобулинемиии криоглобулинемического васкулитапутем генотипирования полиморфизмов rs2071286 и rs9461776.2. Сравнить частоты риск-ассоциированных аллелей в группах бессимптомнойкриоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита.3. Построить прогностическую модель генетического риска манифестациикриоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита.4. Оценить сочетанное влияние генотипов исследуемых полиморфизмов иклинико-демографических показателей на развитие и особенности течениякриоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита.8Научная новизнаВпервые изучена и получена ассоциация генетических полиморфизмов сразвитием HCV-ассоциированных криоглобулинемии и криоглобулинемическоговаскулита у пациентов российской популяции.Проведена оценка особенностей течения заболевания в зависимости относительства полиморфных маркеров исследуемых генов.Предложена генетическая модель риска манифестации криоглобулинемииикриоглобулинемическогоиммунологическихваскулита,(персистенцияатакжепрогнозированиякриоглобулинемии)исходовтерапиипрепаратами прямого противовирусного действия.Практическая значимостьОпределеныполиморфизмы,ассоциированныесразвитиемкриоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита, а также построенапрогностическая модель развития данных заболеваний.Определены факторы,негативно влияющие на элиминацию криоглобулинов после достиженияавиремии.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
