Диссертация (1154734), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Учитываяполученные данные, исследователи предложили заменить термин «эссенциальная15смешанная криоглобулинемия» на «смешанная криоглобулинемия, вторичная квирусному гепатиту В или другой вирусной инфекции» [28].В начале 1990х годов, вскоре после открытия вируса гепатита С, появилосьбольшое количество работ, посвященных описанию ассоциации персистенциивируса с развитием КГ. Pascual M.
и соавт. в 1990г впервые описали присутствиеантител к HCV в сыворотке пациентов с КГ, пурпурой и гломерулонефритом [29].Ранние исследования определения антител к HCV использовали различныепоколенияиммунологическихпротиворечивымрезультатамтестовыхобассоциациисистем,вирусачтосприводилоКГ.Однако,ксусовершенствованием систем детекции антител к вирусу гепатита С и началомопределения РНК вируса гепатита С, стало известно, что около 90% пациентов сКГ являются носителями вируса [30-32]. Гипотеза Levo Y. и соавт.
о главной роливируса гепатита В при КГ была опровергнута. Также начали появляться первыепубликации о взаимосвязи вирусного гепатита С (ВГС), КГ и васкулярногоповреждения. КГ была признана наиболее частым внепеченочным проявлениемхронической HCV-инфекции [33, 34].1.2.2. Эпидемиология криоглобулинемии и криоглобулинемическоговаскулитаЧастота встречаемости КГ у пациентов с ХГС варьирует в зависимости отгеографической зоны. Так, от 12% до 56% пациентов с ХГС имеют сывороточныекриоглобулины, с наибольшей распространенностью для стран Средиземноморья[26]. Причины подобной географической вариабельности остаются неизвестными.Однако последние исследования, касающиеся HCV-ассоциированного КВ, задаливектор поиска причин в сторону генетически детерминированных фактороворганизма хозяина [8].Согласно работе Миловановой С.Ю.
и соавт, выполненной в Клиникенефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М Тареева, среди161035 больных с ХГС, наблюдавшихся в клинике в течение 16 лет (с 1996 по 2011год), у 339 диагностирована КГ, что составило 32,8%. При этом КВ выявлен у38,2 % среди 110 обследованных пациентов с КГ [35].Различная частота выявления ВГС при КГ может быть обусловленанеслучайной выборкой в исследованиях. Частота обнаружения того или иногоэтиологическогофактораприКГзачастуюзависитотклиническойнаправленности исследовательских центров.
Также в некоторых работах приведенанализ пациентов только с симптомной КГ. В многочисленных работах начала1990х годов превалирование ВГС при КГ достигало 80-90% [29, 36, 37]. Другиеавторы сообщали о гораздо меньшей частоте ВГС при КГ – около 24% [38].Исследование Trejo O. и соавт. [39] включило 443 пациентов с КГ,наблюдавшихся в нескольких отделениях докторами различной специальности,таким образом, минимизировав смещение отбора.
В результате исследованияпоказано, что в 75% случаев (331 пациент) этиологическим фактором КГвыступала вирусная инфекция: 73% приходилось на вирусный гепатит С, акоинфекция ВГС выявлялась у 80% пациентов с вирусным гепатитом В и у 76% с ВИЧ. Аутоиммунные заболевания были следующей частой причиной (24%) КГ:она выявлялась у 40 пациентов (9%) с болезнью Шегрена, у 30 (7%) с системнойкрасной волчанкой (СКВ), а также встречалась при узелковом полиартериите(2%), системной склеродермии (2%) и первичном антифосфолипидном синдроме(1%).Третьейпочастотеэтиологическойгруппойгематологических заболеваний: они наблюдались уоказаласьгруппа33 пациентов (7%).
У 16пациентов диагностирована В-клеточная неходжкинская лимфома (В-НХЛ),остальные случаи приходились на множественную миелому, хроническийлимфолейкоз и ходжкинскую лимфому. У 11% пациентов с КГ этиологическийфакторустановитьнеудалось,чтотрактовалоськак«эссенциальнаякриоглобулинемия» [39].Примечательно, что ХГС выявлялся у половины пациентов из исследованияTrejo O. и соавт.
с НХЛ и болезнью Шегрена. Многие исследователи отмечали17роль одновременного присутствия ХГС, болезни Шегрена и КГ в развитиилимфопролиферативных заболеваний (ЛЗ) [40-42]. Сходные данные былиполучены Пальшиной С.Г. и соавт., проведенной в НИИ Ревматологии им В.АНасоновой. При анализе 65 пациентов с КВ В-НХЛ диагностировалась в 10,29 разчащепри наличии у пациентов болезни или синдрома Шегрена, которыйодновременно являлся основным этиологическим фактором КВ в этомисследовании [43].ТакжеразличиявчастотевыявленияКГ,вероятно,обусловленыотсутствием единого стандарта обследования у пациентов с ХГС, и сложностьюдиагностики, требующей четкого соблюдения технических правил при выделениии идентификации сывороточных криоглобулинов.
Так, по результатам оценки 140лабораторий Великобритании на предмет соблюдения правил при детекциикриоглобулинов, только 36% лабораторий правильно выполняют необходимыйпреаналитический этап (сбор, транспортировка и центрифугирование крови притемпературе не менее 37°С), а 30% лабораторий не выдерживают время,необходимое для криопреципитации [44].Вероятность обнаружения криоглобулинов зависит от длительности ХГС: упациентов с КГ средняя продолжительность персистенции ВГС вдвое выше, чем упациентов без нее. Риск развития КГ у пациентов с ХГС ежегодно возрастает на3% [26].Нет единого мнения о временном промежутке между появлениемкриоглобулинов в сыворотке крови и развитием КВ, поскольку диагностика КГвыполняется, как правило, только у больных с симптомами васкулита.
Порезультатам наиболее длительного 15-летнего наблюдательного исследования,выполненного G.Lauletta и соавт., среди 246 пациентов с ХГС и КГ, на моментвключения в исследование КВ был диагностирован у 115 (46,7%), при этом у 69больных (28%) КВ манифестировал в среднем через 14 месяцев (6-18 месяцев), а62 пациента (25,2%) оставались бессимптомными до конца исследования.18Такимобразом,диагностикаКГприХГСзачастуюпроводитсянесвоевременно и с нарушением преаналитического этапа, а прогнозированиедебюта КВ у конкретного больного на сегодняшний день представляет трудности.Поэтому вопросы диагностики и критериев прогноза КГ и КВ на основеперсонифицированного подхода остаются актуальными.1.2.3.
Патогенез криопреципитации и эндотелиального поврежденияНебольшое количество криопреципитированного материала находят и всыворотке здоровых людей, однако он возникает вследствие физиологическоговзаимодействиямеждуиммуноглобулинами[45].Напротив,приКГ,ассоциированной с ХГС, криопреципитация возникает вследствие специфическихмеханизмов взаимодействия моно- и поликлональных иммуноглобулинов.Уровень криокрита, как правило, выше при I типе КГ, чем при II и IIIтипах, однако, его уровень не коррелирует с тяжестью КВ [3].
На способностькриопреципитатастимулироватьобразованиевазоактивныхсубстанцийипровоспалительных медиаторов, вызывающих повреждение тканей, указываетвысокий сывороточный уровень компонентов комплемента с анафилатоксическойактивностью(С3a,C5a).Такжеinvitroпоказано,чтоизолированныекриоглобулины способны вызывать агрегацию тромбоцитов, активироватьбазофилы и взаимодействовать с кинин-калликреиновой системой [46].Патогенетические механизмы, лежащие в основе КВ, до сих пор не до концаясны.
Предположительно, два основных механизма играют роль в тканевомповреждении:механическаяокклюзиямикрососудистогоруслакриопреципитатом и воспаление, опосредованное иммунными комплексами.Васкулярная окклюзия чаще наблюдается при I типе КГ, характеризуетсявысоким уровнем криокрита и может быть ассоциирована с синдромомгипервязкости [26, 47]. Иммунокомплексный васкулит, как правило, наблюдается19при смешанной КГ, его патогенетическую модель предложили Dammacco F.,Sansonno D. и соавт.
(рис. 2).Рисунок 2. Патогенетическая модель повреждения эндотелия при КВ [3]Дендритные клетки, захватывая вирусные частицы (посредством толлподобных рецепторов и лектинов типа С), высвобождают В-лимфоцитарныйактивирующий фактор (BAFF – B-cell activating factor). BAFF относится ксемейству фактора некроза опухоли и играет значительную роль в регуляциипродукции иммуноглобулинов В-лимфоцитами.
VH1-69+ B1 клетки и В-клеткимаргинальной зоны обладают высокой восприимчивостью к сигналу BAFF, чтоприводит к устойчивой клональной экспансии В-клеток, продуцирующих IgM cактивностью ревматоидного фактора. IgM-РФ связывается с Fc-фрагментом IgG,несущим вирусный антиген, формируя иммунные комплексы, способные кхолодовой преципитации. Кроме того, данные комплексы являются акцепторамидля C1q компонента системы комплемента, взаимодействие с которым приводит кактивации классического пути комплемента. Активация системы подтверждается20обнаружением фракции С4d и выражается гипокоплементемией [46], частосопутствующей клиническим проявлениям у больных КВ.
У пациентов с КГуровень свободной С4d фракции ниже, чем у пациентов без нее, что отражаетпотребление фракции в составе депозитов иммунных комплексов. Далее,мультимолекулярный иммунный комплекс, состоящий из С1q компонентакомплемента и IgM-РФ, соединенным с Fc-фрагментом IgG либо напрямую свирусной частицей, связывается на поверхности эндотелиальных клеток срецепторомкглобулярномудоменуС1q(gC1q-R),чтоприводитквысвобождению вазоактивных пептидов и привлечению клеток воспаления сформированием лейкоцитокластического васкулита. Рецептор gC1q-R широкоэкспрессируется на эндотелиальных клетках, имеет домен для связываниянепосредственно с HCV, и играет значительную роль в криоглобулинемическомсосудистомповреждениипутемрегуляцииактивациикомплементаи«насыщения» тканей вирусными частицами.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
