Диссертация (1154734), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Последующие исследования подтвердили ассоциацию КГ ивысокого уровня BAFF с присутствием T аллели, особенно в гомозиготномсостоянии [97-99].Значительныйинтереспредставляютработыпоизучениюролиполиморфизма гена ИЛ-28В в формировании КГ. Начиная с 2009г, несколькоисследованийпополногеномномупоискуассоциаций(GWAS)выявилинуклеотидные полиморфизмы в области гена ИЛ-28В, ассоциированные сдостижением стойкого вирусологического ответа у пациентов, инфицированных 1генотипом ВГС [100-102].
Важность определения генетических вариаций ИЛ-28Втакже была оценена для некоторых групп пациентов с модифицированнымиммунным ответом, например, у пациентов с коинфекцией ХГС-ВИЧ илитрансплантацией печени. Однако, остается открытым вопрос о возможнойпредикторной роли полиморфизма гена ИЛ-28В в формировании ХГСассоциированныхлимфопролиферативныхзаболеваний,такихкакКГ.Основанием предполагать участие полиморфизмов гена ИЛ-28В в индукциииммунного ответа при КГ, является то, что данный ген кодирует белок ИФН-λ-3,который играет важную роль в формировании не только противовирусногоответа, но и в регуляции созревания и дифференцировки клеток миелоидногоряда, продукции цитокинов макрофагами, таким образом являясь важной частьюсистемы врожденного иммунитета [103].
В настоящее время в литературе32представлены немногочисленные исследования по данному вопросу. Piluso A. исоавт., изучив аллельные варианты гена ИЛ-28В у 250 пациентов с HCVассоциированной КГ и 231 пациентов с ХГС без КГ, не нашли различий междудвумя группами, тем самым не подтвердив гипотезу об участии генетическихполиморфизмов ИЛ-28В в формировании КВ. Еще одним важным выводомисследования явилось то, что для пациентов с HCV-ассоциированной КГполиморфизм ИЛ-28В оказался таким же сильным предиктором достижениястойкого вирусологического, как и у пациентов без СКГ [104]. Однако, Bellanti F.и соавт не подтвердили предикторную роль полиморфизма ИЛ-28В в достижениистойкого вирусологического ответа у пациентов с КГ.
Дальнейшие исследованияпо теме этого вопроса позволят подтвердить или опровергнуть участие ИЛ-28В вформировании КГ.Присутствие иммунных комплексов при СКГ может быть связано не толькос избыточной продукцией иммуноглобулинов, но и являться результатом потериспособности к захвату и утилизации комплексов клетками иммунной системы.Эти изменения могут быть связаны с нарушением в работе Fc рецепторов (FcRs)на поверхности клеток, осуществляющих фагоцитоз. В свою очередь, правильнаяработа FcRs обеспечивает, помимо указанных, множество биологическихфункций, таких как цитолиз, дегрануляция тучных клеток, активация ипролиферация В-клеток и другие [105]. Так, известно, что при СКВ мутации вгенах, кодирующих FcRs, приводят к нарушению утилизации иммунныхкомплексов.
Вместе с тем, остается открытым вопрос о роли FcRs виммунопатогенезеКГприХГС.Данныеобассоциациигенетическихполиморфизмов FcRs с присутствием криоглобулинов в литературе представленынесколькими исследованиями. Так, Vassilopoulos и соавт., проанализировавкогорту пациентов с различными лимфопролиферативными нарушениями приХГС, включая СКГ, не выявили различий по частоте встречаемости конкретныхаллелей генов FcRs между основной группой и группой контроля [106]. Сходныеданные были получены Gragnani и соавт. на большой когорте пациентов [98].33Отсутствие превалирования тех или иных вариантных аллелей у пациентов с КГ,по мнению авторов, подвергает сомнению теорию аккумуляции иммунныхкомплексов при КГ вследствие генетически обусловленной низкой аффинностиFcRs.
Между тем, что при ревматоидном артрите, который имеет некоторыепатогенетические сходства с КГ, обнаружены вариантные аллели FcRs,предрасполагающие к развитию болезни и/или к более тяжелому ее течению. Этиданные могут указывать на разные иммунные механизмы патогенеза, лежащие воснове СКГ и других аутоиммунных заболеваний.Между тем, возможная причина недостаточной утилизации иммунныхдепозитов при КГ заключается не в нарушениях работы клеток, выполняющихэлиминациюкомплексов,авособенностяхсамогокриопреципитата.Следовательно, представляется важным изучение его состава и причинформирования.
Наиболее показательные исследования в этом направлениипосвящены изучению фибронектина - одного из постоянных компонентовкриопреципитата [107]. Фибронектин - адгезивный гликопротеин, важнейшимифункциями которого являются обеспечение связывающей способности дляклеток, белков, цитокинов, а также взаимодействие с иммунными комплексами.Так, был показан высокий аффинитет фибронектина гломерулярного матрикса кмоноклональному компоненту IgMk-РФ криоглобулинов II типа, ведущий кформированию прочных иммунных комплексов, что может объяснять высокуюнефритогенность данного типа криоглобулинов [108]. Несмотря на важную рольфибронектинаввоспаленииииммунныхпроцессах,немногочисленныеисследования посвящены изучению его генетических вариаций; имеющиесяработы по генетическим полиморфизмам фибронектина рассматривают, восновном, их роль в иммунопатогенезе остеоартроза и в формировании легочногофиброза при системной склеродермии [109, 110].
Fabris M и соавт. впервыеизучили связь нескольких полиморфизмов (HaeIIIb и MspI) гена фибронектина сформированием КВ и В-НХЛ у больных ХГС с КГ II типа. Показано, что частотавстречаемости аллельных вариантов изучаемых полиморфизмов не отличалась у34больных с КВ и без него, также не выявлена связь полиморфизмов с различнымиклиническимипроявлениямиКВ(артралгиями,язвеннымпоражениемконечностей, гломерулонефритом, периферической нейропатией и прочими).Уровень фибронектина в плазме был выше у пациентов с КВ, однако, он некоррелировал с аллельными вариантами гена.
Между тем, исследователи впервыеобнаружили полиморфизмы гена фибронектина, имеющие сильную ассоциацию сразвитием В-НХЛ у пациентов с КВ: в частности, носители гомозиготныхгенотипов DD-MspI и АА-HaeIIIb имели выше риск развития лимфомы в 5,99 и4,82 раз, соответственно [107]. Подобный вывод, в случае подтверждениядальнейшими исследованиями, может помочь в прогнозировании течениязаболевания у больных КВ и, таким образом, сыграет большую роль вперсонификации подхода к ведению и терапии таких пациентов.С развитием лабораторной диагностики, в том числе в области генетики,появилась возможность большей детализации генетических факторов риска, вчастности, метод полногеномного анализа с выявлением нуклеотидных мутаций.Так, значительный вклад в поиск полиморфизмов, ассоциированных с развитиемКГ, внесла работа Zignego AL и соавт. Исследование включило 356 пациентовзападноевропейской популяции с HCV-ассоциированным КВ, группу контролясоставили 447 пациентов с ХГС без КГ.
В результате полногеномного анализавыявленыдварегионана6йхромосоме,имеющиеоднонуклеотидныеполиморфизмы, ассоциированные с КВ. Каждая дополнительная копия аллеля G впозиции rs9461776 HLA региона (между генами HLA-DQA1 и HLA-DRB1) иаллеля А в интроне гена NOTCH4 (rs2071286) увеличивала риск развития КВ в2,16 и 2,15 раз, соответственно. Однако, ввиду высокой корреляции междугенотипамидвухописанныхполиморфизмов,затруднительнооценитьиндивидуальный вклад каждого региона в увеличение риска развития васкулита.351.5. Влияние криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулитана прогноз хронического гепатита СДанныедлительныхнаблюдательныхисследованийдемонстрируютсущественное влияние КВ на течение и исход ХГС.С.Ю. Милованова и соавт.
на примере 110 больных ХГС с КГ,наблюдавшихся в Клинике имени Е.М. Тареева, изучили особенности теченияболезни по сравнению с больными без КГ, сопоставимыми по полу, возрасту идлительности инфицирования. Авторы пришли к выводу о болеечастомобнаружении ЦП, В-НХЛ у больных с КГ. При выполнении многофакторногоанализа независимыми факторами риска неблагоприятного прогноза ХГСявлялись возраст более 40 лет, высокий уровень криокрита и наличие ЦП.
10летняя выживаемость пациентов с КГ составила 63% [35].В зарубежном исследовании, выполненном Lаuletta G. и соавт., в течение 15лет наблюдались 246 пациентов с КГ (из них 184 имели КВ), не получавшие ПВТ.Установлено, что в группе пациентов с ХГС-КВ достоверно чаще встречалисьпочечная недостаточнось (32,6% против 3%, р<0,0001), неврологическиенарушения (31,2 против 4,8, р<0,0001), В-НХЛ (15% против 7,1%, р<0,003).Неожиданным оказался вывод о более низкой скорости прогрессированияфиброза печени у больных с КВ по сравнению с группой пациентов без КГ(р<0,05). Также в группе с КВ был ниже кумулятивный риск развития ЦП и/илиГЦК [27].
Последние выводы не согласуются с данными литературы и, вероятнеевсего, обусловлены сложностью и многогранностью механизмов фиброза печени.Так, в исследовании Е.Е. Старостиной, выполненном в Клинике имени Е.М.Тареева исследованы нарушения в системе гемостаза, которые могут приводить кобразованию внутрипеченочных микротромбов и развитию ишемии. Приизучении 9 генов свертывающей системы крови определены вариантные аллели,ассоциированные с быстрым и медленным темпами прогрессирования фиброзапечени [111].36Известно, что средняя продолжительность жизни больных с ХГС на 20 летменьше, в основном вследствие развития цирроза печени и его осложнений.Наличие КГ и КВ меняет структуру смертности больных с ХГС в сторонупреимущественно внепеченочных причин летальных исходов.
Между тем,исследование Lauletta G. и соавт. показало, что наличие КВ у больных ХГС невлияет на уровень выживаемости больных в целом.Таким образом, наличие КГ и КВ может существенно усугублять течениеХГС за счет системных проявлений, а также способствовать развитиюзлокачественныхЛЗ.Согласноданныммногочисленныхисследований,противовирусная терапия (ПВТ) у больных с ХГС-КВ способна кореннымобразом повлиять на прогноз болезни.1.6.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
