Диссертация (1154734), страница 10
Текст из файла (страница 10)
8), в зависимости от генотипавируса, тяжести поражения печени, и ответа на предыдущую ПВТ. Суточная дозасофосбувира составила 400 мг, даклатасвира – 60 мг, асунапревира – 200 мг,рибавирина 1000-1200 мг.Таблица 8Комбинации препаратов ППД при лечении ХГСПрепараты ППДn=16Софосбувир+даклатасвир (+рибавирин)10 (4/10)Софосбувир+даклатасвир+асунапревир1Асунапревир+даклатасвир (+рибавирин)5 (3/5)Среди 16 пациентов с КГ преобладали женщины (93,7%), средний возрастсоставил 58,7 лет (интервал 45-70). У 9 пациентов наблюдался КВ, среди них уодной пациентки до начала лечения была диагностирована В-НХЛ из клетокмаргинальной зоны.
У 7 пациентов отмечалась БСКГ. Основные демографическиеи вирусологические параметры отражены в таблице 9.60Таблица 9Основные демографические и вирусологические характеристики пациентовс КГ перед началом терапииСредний возраст, летПол, ж/мСредняя длительность ХГС, летMETAVIR scoreF2F4Генотип HCV1b1a/b3аВирусологический ответ напредыдущую ИФН-терапию ХГСОтсутствие ответаВирусологический прорывРецидивКВ, n=958,19/30,8БСКГ, n=759,66/131,11878151111322У всех пациентов была достигнута авиремия к 4й неделе терапии быладостигнута авиремия, которая сохранялась на всем протяжении лечения инаблюдения. Таким образом, устойчивый вирусологический ответ составил 100%.Тяжелых нежелательных явлений за время терапии не отмечено, у частипациентовнаблюдаласьтошнота(6пациентов),рвота(1),слабостьиголовокружение (2), фарингит (1).При анализе клинического ответа в группе КВ ответ считался полным приснижении баллов по шкале BVAS до 0, частичный – при снижении баллов менеечем на 50%.
Средний балл по шкале BVAS к 24й неделе терапии снизился с10,2±7,9 до 3,4±4,3 баллов. У троих пациентов полностью регрессировала кожнаяпурпура, артралгии, купирован мочевой синдром (полный ответ). У четверыхпациентов сохранялись артралгия, общая слабость и небольшое повышение61активности РФ (частичный ответ). У пациентки с В-НХЛ по результатамповторного иммунохимического исследования белков сыворотки крови и мочиотмечена тенденция к снижению секреции парапротеина Mk с 9,5 г/л до 7,1 г/л,снизился криокрит, повысился уровень поликлональных иммуноглобулинов;начата поддерживающая терапия ритуксимабом.В результате терапии ППД у еще одной пациентки (клиническоенаблюдение № 1) отмечена частичная клиническая ремиссия, однако, КВрецидивировал несмотря на стойкую авиремию, в связи с чем заподозреналимфома, подтвердившаяся в результате обследования.Клиническое наблюдение № 2Женщина, 56 лет, антитела к HCV впервые выявлены в 1995г.
Средифакторов риска инфицирования ХГС – гемотрансфузии. Предполагаемаядлительность ХГС около 40 лет. В 2009 г проводилось лечение HCV-инфекциипегилированным интерфероном и рибавирином в течение года, без достижениявирусологического ответа. Дебют заболевания в 2011г с появлением пурпуры нагоже голеней, отеков ног, артралгий мелких суставов, лихорадки до 39,5°С.Проводилась терапия преднизолоном 5 мг/сут с положительным эффектом вотношении указанных симптомов. В 2013г - ухудшение состояния на фонеотмены преднизолона: пурпура рецидивировала с формированием язвеннонекротических изменений на коже голеней.
Обследована в Клинике им. Е.М.Тареева, где был поставлен диагноз: «Цирроз печени (класс А по Чайлд-Пью), висходе хронического гепатита С (виремия 1,9х105, генотип 1в), высокой степениактивности, с системными проявлениями: криоглобулинемический васкулит споражением кожи (сосудистая пурпура с язвенно-некротическими элементами),суставов (артралгии), почек (латентный IgA-нефрит с сохранной функциейпочек), периферической нервной системы (сенсомоторная полиневропатия),легких (интерстициальный фиброз легких), лихорадочным синдромом, иммуннойтромбоцитопенией». В связи с высокой активностью криоглобулинемическоговаскулита проведен курс терапии ритуксимабом (суммарная доза 2000 мг) с62положительной динамикой в отношении кожных проявлений васкулита. Однако,в последующие два года отмечено прогрессирование цирроза печени, в связи счем, а также принимая во внимание наличие моноклональной секреции IgA,начататерапияHCV-инфекциипрепаратамипрямогопротивовирусногодействия по схеме даклатасвир 60 мг/сут + софосбувир 400 мг/сут + рибавирин800 мг/сут в течение 24 недель.
Несмотря на достижение устойчивоговирусологического ответа, через два месяца после окончания терапии сохранялсявысокий криокрит и вновь отмечен рецидив кожной пурпуры с формированиемязвенно-некротических изменений, в связи с чем заподозрено злокачественноелимфопролиферативное заболевание. По результатам обследования, в том числебиопсии костного мозга и лимфоузла, поставлен диагноз «В-клеточная лимфомаиз маргинальных клеток, ассоциированная с HCV-инфекцией, с вовлечениемселезенки, костного мозга и моноклональной секрецией Mk (9,5 г,л) и белка БенсДжонса каппа».Таким образом, следует особенно подчеркнуть необходимость длительногонаблюдения за больными с КГ несмотря на достижение авиремии (в частности,выполнение динамического иммунохимического исследования белков сывороткикрови),всвязисвысокимрискомразвитиязлокачественныхлимфопролиферативных заболеваний.Также сохранение симптомов на фоне достижения УВО может быть связанос необратимыми процессами повреждения органов и систем, возникшими впроцессе заболевания КВ, что можно продемонстрировать на примере следующейбольной.Клиническое наблюдение № 3Женщина, 50 лет.
Среди факторов риска инфицирования – гемотрансфузиив 1990х годах. Длительное время наблюдалась в клинике им. Е.М. Тареева сдиагнозом: «Цирроз печени в исходе хронического гепатита С (генотип 1в) свнепеченочными проявлениями: криоглобулинемический васкулит с поражением63кожи (сосудистая пурпура), суставов (артралгии), периферической нервнойсистемы (сенсорная полиневропатия); моноклональная секреция Mk. Около двухраз в год отмечала рецидивы геморрагической пурпуры, сопровождающиесявыраженными болями в суставах, слабостью и болью в мышцах ног. В 2016гначата терапия асунапревиром, даклатасвиром и рибавирином в течение 24недель. Терапию перенесла удовлетворительно, отмечала сохраняющуюсяслабость и боль в ногах.
После завершения ПВТ отметила появлениегеморрагической пурпуры на голенях, которая регрессировала самостоятельно.По данным иммунохимического исследования сыворотки крови, выполненногочерездвамесяцапослезавершенияПВТ,отмеченоотсутствиекриоглобулинемии, исчезновение секреции клонов Mk. Однако, продолжалибеспокоить и нарастали боли в ногах, ограничивающие передвижения больной.По результатам обследования исключена патология суставов, мышц и веннижних конечностей.
Согласно полученным результатам ЭНМГ выявленаотрицательная динамика в виде выявления грубых аксональных пораженийсенсорных и моторных волокон нижних конечностей, что расценивалось кактяжелое осложнение криоглобулинемического васкулита. Последующая терапияв течение нескольких месяцевсовместно с невропатологом не привела кзначимому улучшению состояния больной.Данноеклиническиенаблюдениепродемонстрироваловажностьсвоевременного начала терапии больных КВ - до развития необратимых органныхповреждений.Также мы отметили сохранение КГ более чем у половины больных кмоменту окончания терапии (рис. 5). У 9 из 16 пациентов криоглобулинысохраняются и после окончания терапии (в среднем, 23 недели наблюдения).
Мыпроанализировали риски персистенции КГ, используя генетический риск (см.раздел 3.3).64Рисунок 5. Элиминация криоглобулинов при лечении гепатита С в группахпациентов с БСКГ и КВПодобныйспособностьюиммунныймакрофаговфеноменпечениквозможнообъяснитьсниженнойэлиминациииммунныхкомплексоввследствие цирроза печени, который имеет место у всех 16 пациентов.
Такженеобходима настороженность в отношении развития ЛЗ.Такимобразом,противовирусныхдиагностироватьнесмотряпрепаратовКВинепринаХГС,допуститьповреждений и злокачественных ЛЗ.высокуюкрайнеразвитияэффективностьважноновыхсвоевременнонеобратимыхорганных653.2. Анализ носительства вариантных аллелей исследованных генов убольных с развитием криоглобулинемии и криоглобулинемическоговаскулита3.2.1 Выбор ДНК-полиморфизмов для анализаПолногеномный поиск ассоциаций в работе Zignego et al выявил пятьполиморфизмов статистически достоверно ассоциированных с развитием КВ вHLA-локусешестойхромосомы.Картированиеассоциацийзначительнозатруднено в данном участке ДНК.
Это связано с его высокой вариабельностью,обусловленной индивидуальными особенностями иммунной системы каждогочеловека. Обнаруженные полиморфизмы были картированы в регион геновNOTCH4 и HLA-DRB1/DQA1.Метод полногеномных ассоциаций ограничен использованием наиболеечасто встречающихся полиморфизмов. При этом, для картирования используютсяданные HapMap – карты гаплотипов человека.
Наличие известной структурыгаплотипов(совместнонаследуемыхучастковДНК),позволяетпоассоциированным ДНК-вариантам установить какой из гаплотипов содержит генили гены риска для исследуемого фенотипа. Гаплотипы различаются по длине иколичеству содержащихся генов. В случае полигенных локусов – определениериск-ассоциированного гена производится по анализу специфичности экспрессиигенов-кандидатов и функционала белков, кодируемых в выбранном локусе.Полиморфизмы, обнаруженные в работе Zignego, располагаются на одномгаплотипе, что можно проследить по оценке неравновесного сцепления (Linkagedisequilibrium). Неравновесное сцепление аллелей оценивается с помощью двухвеличин – коэффициента неравновесного сцепления (D’), который показываетразницу наблюдаемой частоты альтернативных аллелей в обоих полиморфизмах иожидаемой частотой, в предположении независимости двух полиморфизмов.
Атакже коэффициента корреляции (r2) между двумя исследуемыми локусами.Chr66666SNPMAFORrs2071286rs9461776*rs2071279rs9267820rs92678330.290.210.380.370.362.152.161.901.831.83P-value6.2E ! 091.2E ! 0766 1.6E ! 078.6E ! 079.0E ! 07PRepPMetaGene0.180.01*NA0.120.121.7E ! 087.1E ! 09NA5.9E ! 076.0E ! 07NOTCH4HLA-DRB1/DQA1NOTCH4NOTCH4NOTCH4ХарактеристиканеравновесногосцеплениямеждуAbbreviations: Chr, chromosome;GWAS, genome-wide association study;MAF, minor allele frequency;MC, mixedпятьюcryoglobulinemia;наиболееNA, not available;OR, odds ratio; SNP, single-nucleotide polymorphism. *Pp0.01.ассоциированными с КВ полиморфизмами представлена на рисунке 6.Figure 2. LD for SNPs with Po10 ! 5 in terms of D’ (red) and r2 (gray).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
