Диссертация (1154734), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Прианализе лабораторных параметров, в группе КВ статистически значимо вышеуровень РФ (р=0,016). Уровни АЛТ, АСТ, ГГТ, ШФ, СРБ, не имелистатистических различий между двумя группами.80В дальнейшем, мы применили линейную регрессионную модель для поискаклинических параметров, коррелированных с генетическим риском. Для этого мыиспользоваливкачествепеременной-ответаисследуемыепараметрыипереопределили модель, как X=b1*GR + b0, где GR – величина генетическогориска, Х – переменная-ответ (тестируемые клинические параметры), bi –коэффициенты регрессии. Результаты регрессионного анализа представлены втаблице 13.Таблица 13Результаты регрессионного анализа клинических параметров,коррелированных с генетическим рискомТестируемый параметрКоэффициент регрессии Значимость (р-значение)Пол0,07060,4049Возраст-3,340,126Индекс массы тела1,52920,05Цирроз печени0,01780,847-0,35660,846Пурпура-0,064930,492Артралгия-0,19390,322Слабость-0,047040,0617Триада Мелцера-0,108790,244Синдром Рейно-0,014710,8176Сухой синдром-0,032420,721-0,050220,59Поражение легких-0,0087720,8831Поражение почек-0,18760,31641Длительностьзаболевания гепатитом СПоражение нервнойсистемы81Продолжение таблицы 13Цитопения0,099590,5АСТ7,630,446АЛТ0,5040,976ГГТ19,020,2459ШФ-6,210,653ХЭ448,90,449РФ-362,60,08529СРБ0,030580,973Анализ клинических параметров по отношению к генетическому рискуобнаружил статистически значимый вклад индекса массы тела (ИМТ).
На рисунке11 представлен регрессионный анализ связи индекса массы тела с величинойгенетического риска. Как видно из графика, при увеличении генетического риска,пациенты чаще имеют более высокий ИМТ. Таким образом, можно утверждать,что повышенный индекс массы тела, является клиническим параметром, покоторомуможноидентифицироватьвозникновения КГ (и/или КВ).пациентовсповышеннымриском2520ИМТ303582Индивидуальные измерения ИМТРегрессионная модель0.00.51.01.52.02.53.0Генетический рискРисунок 11.
Регрессионный анализ связи индекса массы тела игенетического рискаМы оценили среднюю разницу в ИМТ между пациентами с нулевым иповышенным генетическим риском (рис. 12). Пациенты с повышенным риском всреднем имеют ИМТ на 1.32 единицы выше, чем пациенты с нулевым риском.Интересно, что группы БСКГ и КВ имеют сходное распределение ИМТ (р=0,94).Таким образом, ИМТ является предиктором возникновения КГ, однако неявляется специфичным к бессимптомному течению КГ, либо манифестации КВ.2520ИМТ303583ПФР=0ГР=0ПФР>0ГР>0Рисунок 12.
Распределение индекса массы тела среди пациентов с низкимгенетическим риском (ГР=0) и повышенным (ГР>0) генетическим рискомЕще одним важным параметром сравнения выступило исчезновение илисохранение КГ после лечения ХГС препаратами ППД. Препараты ППД сталиприменяться в отечественной практике недавно и на сегодняшний день недостаточно данных о лечении пациентов с КГ современными противовируснымисредствами.Мыпроанализировали16пациентов,получившихтерапиюпрепаратами ППД. В ходе терапии все пациенты достигли авиремии.
Однако,несмотря на полную элиминацию вируса, иммунологический ответ (в видеэлиминации криоглобулинов), был достигнут лишь у 7 пациентов. Аналогично сописанным выше подходом, мы построили регрессионную модель для поискапараметров,ассоциированныхсисчезновениемКГ.Вначале,мысфокусировались на группе пациентов, у которых была достигнута элиминациякриоглобулинемии. Исчезновение криоглобулинов наблюдалось между 8 и 52неделями после начала терапии. Мы применили регрессионную модель видаT = b1*X + b0, где Т – время до исчезновения криоглобулинов в неделях, Х –тестируемый клинический параметр, bi – коэффициенты регрессии (табл. 14).84Таблица 14Регрессионный анализ скорости исчезновения криоглобулинов (в группепациентов, у которых наблюдалась элиминация криоглобулинемии)Тестируемый параметрКоэффициент регрессии Значимость (р-значение)Пол-12,8330,5233Возраст0,86080,306Диагноз (КВ или БСКГ)11,6670,4052,0890,05ИМТ-1,8550,219АСТ0,266850,0315АЛТ0,17420,332ГГТ0,030360,765ШФ-0,104660,319ХЭ-0,0029760,4156РФ0,0103510,0967СРБ-7,5840,8093Генетический риск-2,3150,852Длительностьзаболевания гепатитомСПолученные результаты показывают, что скорость элиминации КГопределяется длительностью ХГС (р=0,05).Мы предположили, что особенности иммунного ответа могут вноситьопределяющий вклад, добавив в модель величину генетического риска, однако,наиболеезначимойоказаласьпеременнаявзаимодействиязаболевания гепатитом С и генетического риска (табл.
15).длительности85Таблица 15Регрессионная модель элиминации криоглобулинов с генетическим рискомКоэффициентПараметррегрессииДлительность заболеваниягепатитом СЗначимость (р-значение)0,9186220,3636197,780,08360,7889380,0437Генетический риск(Генетическийриск)*(Длительностьзаболевания гепатитом С)Для того, чтобы выявить пороговые значения длительности заболевания игенетического риска, мы провели анализ чувствительности к параметрам: длякаждого возможного сочетания двух переменных строилась модель выживанияКоксаикривыеКаплана-Мейера.Наборпараметров,соответствующийнаилучшему разделению пациентов по наблюдаемым времени исчезновениякриоглобулинов считался удовлетворительным терапевтическим критерием.Наилучшиерезультатыпоказываетсочетаниепороговойдлительностизаболевания гепатитом С в 30 лет и отсутствие генетического риска (нулевойгенетический риск).
Разделение пациентов при таком выборе параметровпредставлено на рисунке 13. У пациентов с более длительным течением ХГС ивысоким генетическим риском после достижения авиремии КГ сохраняется всреднем на 11 недель дольше.861.0Динамика криоглобулинемии0.60.40.00.2Доля пациентов0.8ГР>0>30 лет ХГС; ПФР>0ГР=0<30 лет ХГС; ПФР=0Окончание терапии01020304050Время от начала терапии, неделиРисунок 13. Длительность сохранения криоглобулинемии в группах пациентов свысоким генетическим риском и длительностью инфицирования; с низкимгенетическим риском и длительностью инфицированияВ недавнем исследовании E.
Reyes-Aviles и соавт. показано, чтоприсутствие высокого РФ у пациентов с ХГС способствует гиперпродукциизрелых В-клеток, а также гипосенсибилизирует их. Также, данный фенотип Вклеток персистирует в течение как минимум 8 недель после эрадикации вируса нафоне лечения препаратами ППД [134].Мы провели анализ зависимости сохранения КГ от уровня РФ, построиврегрессионную модель вида T = b1*RF + b0, где Т – время до последнегонаблюдения криоглобулинов в неделях, RF – уровень ревматоидного фактора.
Упациентов с более высоким уровнем РФ отмечалось более длительное сохранениеКГ (p=0,018). Пороговое значение уровня РФ выбиралось по аналогии свышеописанным анализом (рис. 14).871.0Динамика криоглобулинемии0.60.40.00.2Доля пациентов0.8РФ>=20РФ<20Окончание терапии01020304050Время от начала терапии, неделиРисунок 14. Сохранение КГ у пациентов с нормальным (<20 МЕ/мл) и высоким(>=20 МЕ/мл) уровнем ревматоидного фактораОтмечено, что криоглобулинемия сохраняется в среднем на 10 недельдольше у пациентов с более высоким значением РФ.Данноенаблюдениевзаимосвязиперсистенциикриоглобулиновсгенетическим риском и длительным антигенным стимулированием клетокиммунной системы, еще раз демонстрирует сложные иммунопатологическиереакции, лежащие в основе феномена криоглобулинемии.88ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫПроведенное исследование показало ассоциацию криоглобулинемии икриоглобулинемического васкулита с полиморфизмами rs9461776 и rs2071286,расположенными в регионе, определяющем особенности иммунной системы.Также показано отсутствие влияния изученных полиморфизмов на клиническиепроявления криоглобулинемического васкулита, что подчеркивает сложностьпатогенеза данного заболевания.
Вместе с тем, наблюдение о персистенциикриоглобулинемии на фоне авиремии диктует необходимость длительногонаблюдения за больными, достигнувшими элиминации вируса гепатита С.Построеннаяпрогностическаякриоглобулинемическогомодельваскулитаразвитияпозволяеткриоглобулинемииперсонифицироватьитактикуведения и терапии пациентов с хроническим гепатитом С.С учетом этого, по результатам исследования можно сделать следующие выводы:1. Развитие криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита у больныхХГС ассоциировано с полиморфизмами rs9461776 и rs2071286 (р=7,3х10-3 ир=3,8х10-6, соответственно), расположенными в локусе HLA, определяющемособенности иммунной системы.2.
При сравнении группы криоглобулинемического васкулита и группыбессимптомнойкриоглобулинемиинеотмеченостатистическизначимыхразличий в частотах риск-ассоциированных аллелей, что говорит о сходнойвеличине генетического риска развития криоглобулинемического васкулита уобеих групп.3. Построенная прогностическая модель позволяет оценивать риски развитиякриоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита у больных ХГС по двум89ДНК-полиморфизмам. Достоверность модели была подтверждена на независимыхданных геномного секвенирования ДНК-образцов.4. Взаимосвязи между клиническими проявлениями криоглобулинемическоговаскулита и исследуемыми полиморфизмами выявлено не было.5.При лечении препаратами прямого противовирусного действия у частибольных после достижения авиремии сохраняется криоглобулинемия. Факторами,способствующими персистенции криоглобулинов, являются высокий уровеньревматоидногофактора(р=0,018),атакжесочетаниеинфицирования и высокого генетического риска (р=0,044).длительности90ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1.
ВключитьвпланобследованиябольныхХГСгенотипированиеполиморфизмов rs2071286 и rs9461776, с целью прогнозирования развитиякриоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита.2. Рекомендовать внедрение построенной прогностической модели развитиякриоглобулинемииикриоглобулинемическоговаскулитадляперсонификации тактики ведения и лечения больных ХГС.3. Целесообразно определение индивидуального генетического риска дляпрогнозирования динамики криоглобулинемии после элиминации вирусагепатита С.91СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1.Cacoub P., C. Comarmond, F. Domont, et al.
Cryoglobulinemia Vasculitis // AmJ Med. 2015. Vol. 128, № 9. P. 950-955.2.Terrier B., Cacoub P. Cryoglobulinemia vasculitis: an update // Curr OpinRheumatol. 2013. Vol. 25, № 1. P. 10-18.3.Dammacco F., V. Racanelli, S. Russi, et al. The expanding spectrum of HCVrelated cryoglobulinemic vasculitis: a narrative review // Clin Exp Med. 2016.Vol. 16, № 3. Р. 233-242.4.RetamozoS.,C.Diaz-Lagares,X.Bosch,etal.Life-ThreateningCryoglobulinemic Patients With Hepatitis C: Clinical Description and Outcomeof 279 Patients // Medicine (Baltimore). 2013. Vol. 92, № 5.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
