Автореферат (1154733)
Текст из файла
На правах рукописиАРТЕМОВАМАРИНА ГЕННАДЬЕВНАГенетические полиморфизмы, ассоциированные с развитиемкриоглобулинемии у больных хроническим гепатитом С14.01.04 – внутренние болезниАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква – 2017Работа выполнена на кафедре внутренних болезней Факультета фундаментальной медициныФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В.
Ломоносова»Научный руководитель:Доктор медицинских наук, профессор,академик РАНМухин Николай АлексеевичОфициальные оппоненты:Доктор медицинских наук, профессор,заведующий кафедрой госпитальной терапии№2 ГБОУ ВПО «Российский национальныйисследовательский медицинский университетимени Н.И. Пирогова» Министерстваздравоохранения РФИгорь Геннадьевич НикитинДоктор медицинских наук,заведующий научно-консультативнымклинико-диагностическим центром ФБУНЦНИИ Эпидемиологии РоспотребнадзораВладимир Петрович ЧулановВедущая организация: ГБОУ «Московский Клинический Научно-практический Центр им. А.С.Логинова» Департамента здравоохранения города Москвы.Защита диссертации состоится «25» января 2018 года в 13.00 на заседании диссертационногосовета Д 212.203.18 при ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (117292, г.Москва, ул.
Вавилова, д. 61, ГБУЗ ГКБ им. В.В. Виноградова ДЗМ).C диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научной библиотеке)Российского университета дружбы народов (117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).Автореферат разослан « __ » ______ 2017 года.Ученый секретарь диссертационного совета,доктор медицинских наук, профессорКиякбаев Гайрат Калуевич3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность работыКриоглобулинемия (КГ)гепатитомС(ХГС),увыявляется у 25-50% больных хроническимчастиизних(около10-15%)развиваетсякриоглобулинемический васкулит (КВ), варьирующий в своих проявлениях отспорадических петехиальных высыпаний до жизнеугрожающих состояний (F.Dammacco et al., 2016).Несмотря на успехи современной противовирусной терапии (ПВТ), впоследнее время в литературе сообщается о сохранении КГ после достиженияавиремии на фоне лечения препаратами прямого противовирусного действия(Sollima S.
et al., 2016; Cornella S. et al., 2016). Таким образом, элиминация вируса негарантирует отсутствие рецидива КВ.Причины формирования КГ и КВ только у части больных ХГС остаютсянеизученными.Принимаявовниманиезначительнуюгеографическуювариабельность распространения КГ, выделен особый вклад генетических факторовв развитие КГ и КВ (Gragnani L.
et al., 2013). Учитывая, что в основе данныхзаболеваний лежит иммуновоспалительная реакция, большую актуальность имеютработы по изучению генетических особенностей иммунной системы.Согласно последним результатам зарубежных исследований (Zignego et al.,2014), полногеномный поиск ассоциаций выявил однонуклеотидные полиморфизмыв регионе HLA 6й хромосомы, ассоциированные с КВ. Каждая дополнительнаякопия аллеля G в позиции rs9461776 и аллеля А (rs2071286) увеличивала рискразвития КВ в 2,16 и 2,15 раз, соответственно.
В данном исследовании не изучалисьгенотипы пациентов с бессимптомной КГ. Также исследование было выполнено сучастиемпациентов,проживающихнатерриторииснаибольшейраспространенностью КГ.В настоящее время нет исследований, посвященных генетическим аспектамHCV-ассоциированных КВ и КГ с привлечением пациентов из РоссийскойФедерации. В связи с этим, актуальным является изучение генетических рисков4развития КГ и КВ, что позволит персонифицировать подход к тактике веденияпациентов с ХГС.Цель исследованияИсследовать связь генетических полиморфизмов в ДНК-локусе HLA сразвитием HCV – ассоциированных криоглобулинемии и криоглобулинемическоговаскулита.Задачи исследования1.ИзучитьассоциациигенетическихполиморфизмовсразвитиемHCV-ассоциированных криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита путемгенотипирования полиморфизмов rs2071286 и rs9461776.2.
Сравнить частоту риск-ассоциированных аллелей в группах бессимптомнойкриоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита.3. Построить прогностическую модель генетического риска манифестациикриоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита.4. Оценить сочетанное влияние генотипов исследуемых полиморфизмов и клиникодемографическихпоказателейнаразвитиеиособенноститечениякриоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита.Научная новизнаВпервые показана ассоциация генетических полиморфизмов с развитиемHCV-ассоциированных криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита упациентов российской популяции.Установленасходнаякриоглобулинемическоговеличинаваскулитаугенетическогопациентоврискасразвитиябессимптомнойкриоглобулинемией и пациентов с криоглобулинемическим васкулитом.Проанализированы результаты терапии пациентов с HCV-ассоциированнойкриоглобулинемией новыми препаратами прямого противовирусного действия.Установлены факторы риска персистенции криоглобулинемии после достиженияавиремии.5Предложена генетическая модель риска манифестации криоглобулинемии икриоглобулинемического васкулита, а также прогнозирования иммунологическихисходов терапии препаратами прямого противовирусного действия.Практическая значимостьОпределены полиморфизмы, ассоциированные с развитием криоглобулинемиии криоглобулинемического васкулита, а также построена прогностическая модельразвития данных заболеваний.Определены факторы, негативно влияющие наэлиминацию криоглобулинов после достижения авиремии.
Полученные результатыпозволяют персонифицировать диагностику, критерии прогноза и выбор терапии упациентов с HCV-ассоциированной криоглобулинемией и криоглобулинемическимваскулитом.Основные положения, выносимые на защиту1. Полиморфизмы rs2071286 и rs9461776 в локусе HLA ассоциированы скриоглобулинемическим васкулитом и криоглобулинемией.2.
Построенная модель генетического риска позволяет прогнозировать рискиразвития криоглобулинемического васкулита и бессимптомной криоглобулинемии упациентов с хроническим гепатитом С.3. При лечении препаратами прямого противовирусного действия, факторами,способствующими персистенции криоглобулинемии, являются высокий уровеньревматоидного фактора, а также сочетание длительности инфицирования ивысокого генетического риска.Апробация работыАпробация диссертационной работы состоялась 16 июня 2017г. на совместномзаседании кафедры внутренних болезней Факультета фундаментальной медициныМГУ имени М.В. Ломоносова и кафедры внутренних, профессиональных болезней ипульмонологии Первого МГМУ им. И.М.
Сеченова.Результаты работы представлены на зарубежной конференции Американскогонаучного общества генетики человека (American Society of Human Genetics), в г.Орландо, США, 2017г.6Личный вклад автораВклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапахисследования от постановки задач до их теоретической и практической реализации,обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику.Внедрение в практикуРезультатыисследованияиспользуютсявработегепатологического,нефрологического и ревматологического отделений Университетской клиническойбольницы № 3 Первого МГМУ им.
И.М. Сеченова; внедрены в практикупреподавания курса внутренних болезней студентам Факультета фундаментальноймедициныМГУимениМ.В.ЛомоносоваиПервогоМГМУим. И.М. Сеченова.Выражаю глубокую благодарность за повседневную помощь в работе наддиссертацией научному руководителю академику РАН, д.м.н., профессору Н.А.Мухину. Признательна за помощь в работе и ценные консультации д.м.н.,профессору кафедры внутренних, профессиональных болезней и пульмонологииПервого МГМУ им.
И.М. Сеченова Д.Т. Абдурахманову, к.м.н., доценту кафедрывнутренних болезней Факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В.Ломоносова Т.Н. Красновой, а также всему коллективу Клиники нефрологии,внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 2 печатные работы, все - в журналах,включенных в перечень Высшей аттестационной комиссии, а также 1 тезисы намеждународной конференции.Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 104 страницах машинописного текста и состоит извведения, 3 глав, заключения и выводов, практических рекомендаций, спискалитературы, иллюстрирована 15 таблицами и 14 рисунками.
Библиографиявключает 134 источника (14 – отечественных, 120 – зарубежных).7База проведенияРаботавыполненанакафедревнутреннихболезнейФакультетафундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова, в Клинике нефрологии,внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им.И.М.
Сеченова.СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИМатериалы и методы исследованияПроспективно обследовано 273 больных ХГС, наблюдавшихся в Клиникенефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М. Тареева впериод с 2014 по 2017г. Диагноз ХГС устанавливался на основании наличия антителк HCV и положительных тестов на HCV RNA более 6 месяцев. Диагностика КВпроводилась согласно критериям, описанным на международной согласительнойконференции по номенклатуре системных васкулитов (Сhapel Hill, США, 2012г).Обследование больных включало сбор жалоб, данных анамнеза, объективногообследования и стандартных лабораторных и инструментальных методов анализа.Всем больным проводился забор венозной крови или слюны для молекулярногенетического исследования методом ПЦР в «реальном» времени с последующиманализом кривых плавления.Основную группу составили 80 пациентов, удовлетворяющих критериямвключения. Необходимыми критериями включения для всех групп были отсутствиедругих вирусных гепатитов, активных инфекций, сочетанных аутоиммунныхзаболеваний и синдромов, способных вызывать криоглобулинемию.
У 54 пациентоввыявлялись криоглобулины, среди которых криоглобулинемический васкулитдиагностированкриоглобулиновуне31пациента(группасопровождалосьКВ).Уклиническими23пациентовналичиепроявлениями(группабессимптомной криоглобулинемии – БСКГ). В группу контроля вошли 26 пациентовс длительным течением ХГС (не менее 20 лет от предполагаемого фактора риска, атакже при наличии цирроза печени (ЦП) в исходе ХГС), и отсутствием КГ,определяемой как минимум два раза с интервалом не менее 12 недель.8Статистическую обработку данных проводили с помощью программногопакета «R-3.2» (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).
Для изученияассоциаций полиморфизмов в локусе HLA дополнительно использовались генотипы7266 человек из открытой базы данных «gnomAD», чтобы оценить базиснуючастоту альтернативных аллелей. Статистическая значимость различия частотальтернативных аллелей в контрольной и целевой группе оценивалась с помощьюточного теста Фишера и теста Кохрана-Мантеля-Хэнзеля. Для сравнениягенетическихрисковприменялсякритерийМанна-Уитни.Длявалидациигенетической модели риска были дополнительно исследованы генотипы 190 человекевропейской популяции из базы данных «1000 геномов».Прогностическое значение сочетанного влияния аллельных вариантов иклинико-лабораторных факторов проводилось с помощью многофакторного анализаметодом логистической регрессии.
Допустимой значимостью, при которой нулеваягипотеза могла быть ошибочно отвергнута, принималась стандартная величина 0,05.При единовременном тестировании многих статистических гипотез, величинадопустимой ошибки снижалась, в соответствии с поправкой Бонферрони.РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯКлинико-лабораторная характеристика больныхИсследуемые группы были сопоставимы по полу, возрасту и длительностиинфицирования. Средний возраст на момент включения в исследование в группе КВсоставил 56 лет (интервал 30-75), в группе БСКГ - 51 год (интервал 32-73). Средняядлительность ХГС в группе КВ составила 30,2 года (интервал 15-49), в группе КГ 27лет (интервал 1-42).Основными факторами риска инфицирования у больных всех групп былигемотрансфузии,медицинскиевмешательства,парентеральноевведениенаркотических средств.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
