Автореферат (1154733), страница 3
Текст из файла (страница 3)
= ∑ (Уравнение 1).GR – генетический риск; βi – величина эффекта, полученная из GWAS; N –количество риск-ассоциированных аллелей, наблюдаемых в полиморфизме i.Генетический риск был рассчитан для группы пациентов с КВ (средний ГР =0,816) и БСКГ (средний ГР = 1,1). Различия между двумя группами пациентов16оказались статистически не значимыми (р=0,15, тест Манна-Уитни). Следовательно,две группы пациентов были объединены для дальнейшего анализа, как и в случаеанализа генотипов. Совместный анализ КВ+БСКГ групп против контрольнойгруппы выявил статистически значимо более высокий генетический риск развитияКВКВБСКГБСКГКонтрольКонтрольКВ в целевой группе (р=3,4х10-5, тест Манна-Уитни) (рис.
3).0.00.51.01.52.02.53.0Полигенныйфактор рискрискаГенетическийРисунок 3. Распределение генетического риска в группах пациентов скриоглобулинемическим васкулитом (КВ), бессимптомной криоглобулинемии(БСКГ) и контрольной группе.Для проверки полученных результатов мы дополнительно исследовалигенотипы участников проекта «1000 геномов». В исследование было включено 190ДНК-образцов из Великобритании и центральной Европы, исключая южноевропейские регионы, из-за известной высокой распространенности КВ в данныхрегионах.
Генетический риск для каждого образца был рассчитан таким же образом,как и для основной группы пациентов. Средний риск для группы «1000 геномов»составил 0,338, что сравнимо с наблюдаемым в нашей контрольной группе. 16человек из 190 (8.4%) имели ГР выше, чем целевая группа КВ+БСКГ. Такимобразом, наша модель предсказывает, что 8,4% европейского населения имеютповышенный риск заболевания КВ в случае инфицирования HCV. Эпидемическиеданные показывают, что среди европейской популяции примерно у 10% больных17ХГС диагностируется КВ, что свидетельствует о том, что наша модель хорошосогласуется с наблюдаемыми данными (рис. 4).Рисунок 4. Доля пациентов с повышенным риском развития КВ среди европейскойгруппы базы данных «1000 геномов»Выявление факторов риска развития криоглобулинемического васкулита уобследованных больныхСогласно нашим данным, пациенты с КВ и БСКГ имеют сходныйгенетический риск развития криоглобулинемического васкулита.
Однако, причины,по которым у части пациентов наличие КГ не сопровождается клиническимипроявлениями, остаются неизученными.Мы провели многофакторный сравнительный анализ клинико-лабораторныхпараметров пациентов с КВ и БСКГ. Анализ проводился методом многофакторнойлинейной регрессии.Две группы пациентов сбалансированы по возрасту (р=0,12) и половойпринадлежности (р=0,11). Анализ лабораторных параметров показал, что в группеКВ статистически значимо выше уровень ревматоидного фактора (р=0,016). Уровни18АЛТ, АСТ, ГГТ, ШФ и СРБ не имели статистических различий между двумягруппами.Еще один важный параметр сравнения - исчезновение или сохранениекриоглобулинемии после лечения ХГС препаратами ППД.
Используя методпостроения обобщенной линейной модели, мы выяснили, что скорость исчезновениякриоглобулинов в значительной степени определяется длительностью ХГС (р=0,05).С помощью пропорциональной модели выживания Кокса мы обнаружили, чтонаиболеезначимымфактором,определяющимшансынаэлиминациюкриоглобулинов, является сочетание длительности ХГС и величины генетическогориска (р=0,044), (рис. 5). У пациентов с более длительным течением ХГС и высокимгенетическим риском после достижения авиремии криоглобулинемия сохраняется вДинамика криоглобулинемии1.0среднем на 11 недель дольше.0.60.40.00.2Доля пациентов0.8ГР>0>30 лет ХГС; ПФР>0ГР=0<30 лет ХГС; ПФР=0Окончание терапии01020304050Время от начала терапии, неделиРисунок 5. Динамика криоглобулинемии в группах пациентов с высокимгенетическим риском и длительностью инфицирования; с низким генетическимриском и длительностью инфицированияКроме того, в недавнем исследовании E.
Reyes-Aviles et al. показано, чтовысокий уровень ревматоидного фактора у пациентов с ХГС способствует19гиперпродукции зрелых В-клеток. Также, данный фенотип В-клеток персистирует втечение как минимум 8 недель после эрадикации вируса при лечении препаратамиППД.Мы провели анализ сохранения криоглобулинемии в зависимости от уровняревматоидного фактора. У пациентов с более высоким уровнем ревматоидногофактора отмечалось более длительное сохранение криоглобулинемии (p=0,018) (рис.6).1.0Динамика криоглобулинемии0.60.40.00.2Доля пациентов0.8РФ>=20РФ<20Окончание терапии01020304050Время от начала терапии, неделиРисунок 6. Динамика криоглобулинемии у пациентов с нормальным (<20 МЕ/мл) ивысоким (≥20 МЕ/мл) уровнем ревматоидного фактораОтмечено, что криоглобулинемия сохраняется в среднем на 10 недель дольшеу пациентов с более высоким уровнем ревматоидного фактора.20ВЫВОДЫ1.
Развитие криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита у больныхХГС ассоциировано с полиморфизмами rs9461776 и rs2071286 (р=7,3х10-3 ир=3,8х10-6, соответственно), расположенными в локусе HLA, определяющемособенности иммунной системы.2.Присравнениигруппыкриоглобулинемическоговаскулитаигруппыбессимптомной криоглобулинемии не отмечено статистически значимых различий вчастоте риск-ассоциированных аллелей, что говорит о сходной величинегенетического риска развития криоглобулинемического васкулита у обеих групп.3. Построенная прогностическая модель позволяет оценивать риски развитиякриоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита у больных ХГС по двумДНК-полиморфизмам.
Достоверность модели была подтверждена на независимыхданных геномного секвенирования ДНК-образцов.4. Взаимосвязи между клиническими проявлениями криоглобулинемическоговаскулита и исследуемыми полиморфизмами выявлено не было.5. При лечении препаратами прямого противовирусного действия у части больныхпоследостиженияавиремиисохраняетсякриоглобулинемия.Факторами,способствующими персистенции криоглобулинов, являются высокий уровеньревматоидного фактора (р=0,018), а также сочетание длительности инфицированияи высокого генетического риска (р=0,044).21ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1.ВключитьвпланобследованиябольныхХГСгенотипированиеполиморфизмов rs2071286 и rs9461776, с целью прогнозирования развитиякриоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита.2.Рекомендовать внедрение построенной прогностической модели развитиякриоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита для персонификациитактики ведения и лечения больных ХГС.3.Целесообразноопределениеиндивидуальногогенетическогорискадляпрогнозирования динамики криоглобулинемии после элиминации вируса гепатита С.22СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИСтатьи в журналах:1.
Artemova M., Abdurakhmanov D., Ignatova T., Mukhin N. // Persistent HCVassociated Cryoglobulinemic Vasculitis Following Virus Eradication after Direct-ActingAntivirals Therapy. Hepatology. – 2017. – Vol. 65(5). – P. 1770-1771. (Импакт-факторжурнала 11,7).2.М.Г.Артемова,Д.Т.Абдурахманов.Генетическиеаспектыкриоглобулинемического васкулита при хроническом гепатите С // Терапевтическийархив. – 2017. – 89(4).
– С. 110-114. (Импакт-фактор журнала 0,8).Тезисы конференций:1. Artemova M., Mukhin N. Polygenic risk score predicts development of HCVassociated mixed cryoglobulinemia and response to interferon-free therapy. Presented atthe 67th Annual Meeting of The American Society of Human Genetics (Orlando, Florida,2017).№1884F.23СПИСОК СОКРАЩЕНИЙБСКГбессимптомная криоглобулинемияВ-НХЛВ-клеточная неходжкинская лимфомаГРгенетический рискИМТиндекс массы телаКВкриоглобулинемический васкулитКГкриоглобулинемияПВТпротивовирусная терапияППД(препараты) прямого противовирусного действияХГСхронический гепатит СGWASполногеномный поиск ассоциаций (Genome-Wide AssociationStudies)HCVвирус гепатита С (hepatitis C virus)PRSполигенный фактор риска (polygenic risk score)24Артемова Марина Геннадьевна (Российская Федерация)Генетические полиморфизмы, ассоциированные с развитием криоглобулинемииу больных хроническим гепатитом СВ работе изучена ассоциацияполиморфизмов, находящихся в HLA-локусе ДНК, сразвитием HCV-ассоциированных криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулита, атакже влияние данных полиморфизмов на достижение иммунологической ремиссии при леченииХГСпрепаратамипрямогопротивовирусногодействия.Показано,чточастотариск-ассоциированных аллелей статистически значимо выше у больных ХГС с криоглобулинемией икриоглобулинемическим васкулитом, по сравнению с больными без криоглобулинемии.
Вместе стем, показан сходный генетический риск манифестации криоглобулинемического васкулита упациентов с бессимптомной криоглобулинемией и криоглобулинемическим васкулитом.Построенапрогностическаямодельразвитиякриоглобулинемииикриоглобулинемического васкулита у больных ХГС, которая может быть использована дляперсонификации тактики ведения пациентов.На основании комбинации клинико-лабораторных и генетических параметров предложенапрогностическая модель персистенции криоглобулинемии на фоне достижения авиремии прилечении ХГС препаратами прямого противовирусного действия.Artemova Marina Gennadyevna (Russian Federation)Cryoglobulinemia associated genetic polymorphisms in chronic hepatitis C patientsIn this work we investigated association of HLA-locus common DNA polymorphisms with onsetof HCV-associated cryoglobulinemia and cryoglobulinemic vasculitis.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
