Автореферат (1154733), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Наиболее часто наблюдалось инфицирование 1b генотипом.Повышение уровня ревматоидного фактора и С-реактивного белка (СРБ), атакже снижение гемолитической активности комплемента чаще встречались вгруппе КВ по сравнению с группой БСКГ.9КлиническиепроявленияHCV-ассоциированноговаскулитахарактеризовались, прежде всего, поражением кожи, суставов и периферическойнервной системы (табл. 1).Таблица 1Спектр и частота клинических проявлений HCVассоциированного криоглобулинемического васкулитаКлинические проявленияПоражение кожи:пурпураязвенно – некротическое поражениеАртралгииСлабостьТриада МельцераСухой синдромПоражение периферической нервнойсистемы:полиневропатиямононевритПоражение почекМКГН (по данным биопсии)ХГНПоражение легкихВ-НХЛАбс (%)29 (93,5%)6 (20,7%)25 (80,6%)31 (100%)25 (80,6%)16 (51,6%)21 (67,7%)19215 (48,4%)5106 (19,4%)2 (6,4%)Артралгии и слабость, в том числе в составе триады Мельцера, встречались у80,6% пациентов. Как правило, боль возникала в крупных суставах, несопровождалась скованностью и эрозивными изменениями на рентгенограммахсуставов.Периферическая полиневропатия наблюдалась у 19 больных (61,3%), в томчисле у двоих пациентов – со значительным ограничением подвижности во времяобострения КВ.Поражение почек встречалось у 15 (48,4%) больных.
Почечные симптомы, какправило, манифестировали одновременно, либо спустя несколько месяцев послепоявления первых признаков васкулита. У 7 больных поражение почек протекалолатентно, с умеренным мочевым синдромом и нормальным или умеренно10повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови. У двоих больных – срецидивирующим нефротическим и остронефритическим синдромами.
У 5 больныхпо данным биопсии почек выявлялся мезангиокапиллярный гломерулонефрит сфибропластической трансформацией и тубулоинтерстициальным компонентом. Уодного больного – по типу быстропрогрессирующего гломерулонефрита.При динамическом наблюдении у двух пациентов выявлена В-клеточнаянеходжкинская лимфома (В-НХЛ) из клеток маргинальной зоны (по даннымбиопсии костного мозга, проведенной в ФГБУ «Гематологический научный центр»Минздрава РФ, г. Москва), и начато лечение ритуксимабом с достижениемчастичной ремиссии.Таким образом, клинические проявления характеризовались полиморфностью,в том числе наличием тяжелых и жизнеугрожающих состояний (В-НХЛ, тяжелоепоражение почек, периферической нервной системы, язвенные поражения кожи).Результаты терапии хронического гепатита С препаратами прямогопротивовирусного действия у больных криоглобулинемиейПроспективно проанализированы результаты терапии 16 больных с HCVассоциированной КГ препаратами прямого противовирусного действия (ППД).Вирусологический ответ, клиническая эффективность и безопасность оценивалисьво время терапии, и в течение как минимум 16 недель после завершения лечения.Пациенты получали лечение препаратами ППД, в зависимости от генотипавируса, тяжести поражения печени, и ответа на предыдущую противовируснуютерапию (табл.
2). Суточная доза софосбувира составила 400 мг, даклатасвира – 60мг, асунапревира – 200 мг, рибавирина 1000-1200 мг.Таблица 2Спектр препаратов прямого противовирусного действияПрепараты ППДn=16Софосбувир+даклатасвир (+рибавирин)10 (4/10)Софосбувир+даклатасвир+асунапревир1Асунапревир+даклатасвир (+рибавирин)5 (3/5)11Среди 16 пациентов с КГ преобладали женщины (93,7%), средний возрастсоставил 58,7 лет (интервал 45-70). У 9 пациентов наблюдался КВ, среди них уодной пациентки до начала лечения была диагностирована В-НХЛ из клетокмаргинальной зоны. У 7 пациентов отмечалась БСКГ.У всех пациентов к 4й неделе терапии была достигнута авиремия, котораясохранялась на всем протяжении лечения и наблюдения. Таким образом,устойчивый вирусологический ответ составил 100%.Тяжелых нежелательных явлений за время терапии не отмечено, у частипациентовнаблюдаласьтошнота(6пациентов),рвота(1),слабостьиголовокружение (2).Клинический ответ в группе КВ считался полным при снижении баллов пошкале BVAS до 0, частичный – при снижении баллов менее чем на 50%.
Среднийбалл по шкале BVAS к 24й неделе терапии снизился с 10,2±7,9 до 3,4±3,3 баллов. Утроих пациентов полностью регрессировала кожная пурпура, артралгии, купированмочевой синдром (полный ответ). У четверых пациентов сохранялись артралгия,общая слабость и небольшое повышение активности ревматоидного фактора(частичныйответ).УпациенткисВ-НХЛпорезультатамповторногоиммунохимического исследования белков сыворотки крови и мочи отмеченатенденция к снижению секреции парапротеина Mk с 9,5 г/л до 7,1 г/л, снизилсяуровень криокрита, повысился уровень поликлональных иммуноглобулинов; начатаподдерживающая терапия ритуксимабом.В результате терапии ППД у еще одной пациентки отмечена частичнаяклиническая ремиссия, однако, КВ рецидивировал несмотря на стойкую авиремию,в связи с чем заподозрена В-НХЛ, подтвердившаяся в результате обследования.Также мы отметили сохранение КГ более чем у половины больных к моментуокончания терапии.
У 9 из 16 пациентов криоглобулины сохраняются и послеокончания терапии (в среднем, 23 недели наблюдения), (рис.1).1.0120.60.40.00.2Доля исследуемых0.8КВБСКГОкончание терапии01020304050Недели от начала терапииРисунок 1. Персистенция криоглобулинемии при лечении ХГС препаратамипрямого противовирусного действияТаким образом, несмотря на высокую эффективность новых противовирусныхпрепаратов при ХГС, крайне важно своевременно диагностировать КВ и недопустить развития необратимых органных повреждений и злокачественныхлимфопролиферативных заболеваний.Анализ взаимосвязи вариантных аллелей исследованных генов сразвитием криоглобулинемии и криоглобулинемического васкулитаПолногеномный поиск ассоциаций в работе Zignego et al выявил дваполиморфизма, статистически достоверно ассоциированных с развитием КВ в HLAлокусе шестой хромосомы.
Данный локус содержит большое количество генов,связанных с иммунной системой. Был сделан вывод о том, что данныеполиморфизмы отвечают за индивидуальные особенности иммунного ответа наHCV-инфекцию.13Для построения модели генетического риска мы добавили группу из 7266популяционных контролей западноевропейской популяции из общедоступных базданных (gnomAD).Данные по генотипам для групп пациентов с КВ, БСКГ, контрольной группы игруппы популяционных контролей (gnomAD) представлены в таблице 3.Таблица 3Обзор генотипов в группах пациентов, контролей и популяционныхконтролей (gnomAD)ДНК-полиморфизмrs2071286rs9461776Ген-кандидатNOTCH4HLA Class IIГенотипировано пациентов в группе КВ3131Генотипировано пациентов в группе БСКГ2323Количество аллелей риска в группе КВ2112Количество аллелей риска в группе БСКГ1815Суммарное количество аллелей риска3927Генотипировано контролей2626Количество аллелей риска в группе контроля73Генотипировано популяционных контролей72667265Количество аллелей риска в группепопуляционных контролей (gnomAD)34341414Сравнив частоту риск-ассоциированных аллелей в группе больных БСКГ иКВ, мы не обнаружили статистического различия между двумя группами, как вслучае rs2071286 (р=0,83; ОР=0,87; доверительный интервал = 0,35-2,15), так и вслучае rs9461776 (р=0,35; ОР=0,6; доверительный интервал = 0,21-1,66).
Чтосвидетельствует о сходной величине генетического риска развития КВ у пациентовс БСКГ по сравнению с группой пациентов с уже диагностированным КВ. В связи сэтим, мы объединили две группы пациентов в одну для дальнейшего анализа.Мы провели сравнение частоты риск-ассоциированных аллелей в двух ДНКполиморфизмах в основной и контрольной группах. Получено статистически14значимое различие для маркера rs9461776 (р=0,017; ОР=4,29; доверительныйинтервал = 1,15-24,07) и близкое к значимому различие для маркера rs2071286(р=0,037;ОР=2,66;доверительныйинтервал=0,99-8,02).Статистическаязначимость, в данном случае определялась поправкой Бонферрони для тестированиямногочисленных гипотез. Сравнение частоты риск-ассоциированных аллелей в0.20.40.60.8КВБСКГКонтрольСреднее в популяции0.0Частота риск-ассоциированных аллелей1.0исследуемых группах представлено на рисунке 2.rs2071286rs9461776Рисунок 2.
Частота риск-ассоциированных аллелей в исследуемых ДНК-маркерахСовместный стратифицированный анализ группы пациентов против двухгрупп контроля (нашей контрольной группы и группы популяционных контролей) спомощью теста Кохран-Мантель-Хэнзеля показывает высокую, статистическизначимую степень ассоциации обоих ДНК-маркеров (р=0,0073; ОР=1,7 и р=3,8х10-6;ОР=2,82 для rs2071286 и rs9461776, соответственно).
Полиморфизм rs2071286 имеетбольшую частоту в популяции по сравнению с rs9461776 и, при увеличениивыборки, достигает статистически значимой ассоциации. Сводная статистика тестовгенетической ассоциации представлена в таблице 4.15Таблица 4Сводная статистика тестов генетических ассоциацийДНК-полиморфизмКВ+БСКГ противгруппы контролей сХГСКВ+БСКГ противгруппыпопуляционныхконтролейСтратифицированныйанализ КВ+БСКГпротив двухконтрольных группrs2071286rs9461776р=0,037 (ОР=2,66)р=0,017 (ОР=4,28)р=0,045 (ОР=1,52)р=2,1х10-4 (ОР=2,57)р=7,3х10-3 (ОР=1.70)р=3,79х10-6 (ОР=2,82)Модель прогноза генетических рисков возникновениякриоглобулинемического васкулита и бессимптомной криоглобулинемииДля оценки индивидуального риска развития HCV-ассоциированного КВ былпредложен критерий генетического риска (ГР).
За основу была взята методикапостроения полигенного риска (PRS - polygenic risk score). Величина эффекта,оказываемогоналичиемкаждогориск-аллеля,определяетсякаклогарифмотношения рисков. При использовании полиморфизмов, имеющих значимый риск,определенный по результатам GWAS, сумма риск-ассоциированных аллелей длякаждого полиморфизма, взвешенных на величину эффекта, является мощнымстатистическимпредикторомотносительногорискаразвитиязаболевания(уравнение 1).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
