Диссертация (1154734), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Полученные результаты позволяют персонифицировать диагностику,критерии прогноза и выбор терапии у пациентов с HCV-ассоциированнойкриоглобулинемией и криоглобулинемическим васкулитом.Основные положения, выносимые на защиту1. Полиморфизмы rs2071286 и rs9461776 в локусе HLA ассоциированы скриоглобулинемическим васкулитом и криоглобулинемией.2.
Построенная модель генетического риска позволяет прогнозировать рискиразвитиякриоглобулинемическоговаскулитаибессимптомнойкриоглобулинемии у пациентов с хроническим гепатитом С.3. При лечении препаратами прямого противовирусного действия, факторами,способствующими персистенции криоглобулинемии, являются высокийуровеньревматоидногофактора,атакжеинфицирования и высокого генетического риска.сочетаниедлительности9Внедрение результатов исследования в практикуРезультатыисследованияревматологическогоииспользуютсянефрологическоговрачамиотделенийгепатологического,Университетскойклинической больницы № 3 Первого МГМУ им.
И.М. Сеченова. Результатывнедрены в учебный процесс кафедры внутренних болезней факультетафундаментальноймедициныМГУимениМ.В.Ломоносоваикафедрывнутренних, профессиональных заболеваний и нефрологии Первого МГМУ им.И.М. Сеченова.Апробация работыАпробация диссертационной работы состоялась 16 июня 2017 г. насовместномзаседаниикафедрывнутреннихболезнейФакультетафундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова, кафедры внутренних,профессиональныхболезнейипульмонологиимедико-профилактическогофакультета и кафедры нефрологии и гемодиализа Института профессиональногообразования Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. Результаты исследованияпредставлены на зарубежной конференции Американского научного обществагенетики человека (American Society of Human Genetics), в г.
Орландо, США,2017.Личный вклад автораВклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапахисследования от постановки задач до их теоретической, практической реализации,обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 2 статьи, все – в журналах, включенныхвпереченьВысшейаттестационноймеждународной конференции.комиссии,атакже1тезисына10Структура и объем диссертацииДиссертация изложена на 104 страницах машинописного текста и состоитиз введения, 3 глав, заключения и выводов, практических рекомендаций, спискалитературы, иллюстрирована 15 таблицами и 14 рисунками. Библиографиявключает 134 источника (14 – отечественных, 120 – зарубежных).11ГЛАВА 1.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1. Хронический гепатит С. Эпидемиология. Роль внепеченочныхпроявленийСогласно обзору глобальной распространенности вирусного гепатита С,выполненному ВОЗ в 2013г, около 130-150 миллионов людей являютсяхроническими носителями HCV-инфекции. Последний эпидемиологическийанализ показывает меньшие цифры: около 115 миллионов людей по всему мируимеют HCV-антитела, из них 80 миллионов хронически инфицированы [9, 10].ХГС остается одним из лидирующих заболеваний в структуре смертности, вчастности за счет развития цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы(ГЦК).
Больные, инфицированные HCV, живут в среднем на 20 лет меньше [11,12].Нередко при ХГС на первый план выходят внепеченочные проявленияHCV-инфекции (табл. 1), определяющие прогноз больного еще до развития ЦП[13]. По данным исследования 230 больных с ХГС, проведенного в Клинике им.Е.М.Тареева,частотавнепеченочныхпораженийсоставила47%ихарактеризовалась большим разнообразием проявлений [14].Несомненный интерес среди системных проявлений ХГС представляет КГ,наблюдаемая у 40-50% инфицированных HCV и демонстрирующая сложныемеханизмы иммунопатологических реакций.
Проводимые в последние годыисследования показали, что развитие КВ лишь у 10-15% больных с КГ, вероятнеевсего, обусловлено генетически детерминированными факторами организмахозяина [8].12Таблица 1Внепеченочные проявления хронического гепатита С [14, 15]• Синдром Рейно• Синдром Шегрена• Мембранопролиферативныйгломерулонефрит• Мембранозная нефропатия• Узелковый полиартериит• Поздняя кожная порфирия• Красный плоский лишай• Сахарный диабет 2 типа• Гипотиреоз/гипертиреоз• Артралгии/артриты• Астения••••Смешанная криоглобулинемияКриоглобулинемический васкулитМоноклональная гаммапатияВ-клеточная неходжкинскаялимфома• Иммунная тромбоцитопения1.2. Криоглобулинемия и криоглобулинемический васкулит прихроническом гепатите С1.2.1.
Криоглобулины. История открытияWintrobe M. и Buell M. в 1933г описали клинический случай «необычной»гиперпротеинемии у 56-летней пациентки с множественной миеломой всочетаниисрецидивирующейгепатоспленомегалиейитромбозомпурпурой,венсетчатки,синдромомсывороткаРейно,которойпреципитировала сразу после забора крови [16]. Спустя 14 лет A. Lerner иC.Watson ввели термин «криоглобулины», обозначив таким образом протеины,способные к холодовой преципитации. Авторы описали связь кожной пурпуры сналичиемвысокойконцентрациикриоглобулиновсывороткикрови–«криоглобулинемией». Исследователи полагали, что криоглобулины являютсягаммаглобулинами, и состоят из одного протеина [17].
Между тем, в 1962гLospalluto J. и соавт. изучили структурные свойства криоглобулинов, полученныхиз сыворотки пациентки с пурпурой нижних конечностей, КГ и альбуминурией.Криоглобулины состояли из двух субъединиц - 7S и 19S (иммуноглобулины IgGи IgM, согласно настоящему представлению). Макроглобулин 19S (IgM) имел рядсвойств ревматоидного фактора (РФ), однако, был способен к криопреципитации13тольковприсутствии7Sсубъединицы,поэтомуназван«неполнымкриоглобулином», а обе субъединицы – «смешанные» криоглобулины [18].Вследствие того, что единый этиологический фактор на был не найден, появилсятермин «эссенциальная смешанная криоглобулинемия».«Криоглобулинемическую болезнь» описали Meltzer M.
и Franklin E. в1966г, представившие 29 пациентов с КГ, повышенным уровнем РФ и сходнымисимптомами в виде общей слабости, пурпуры, артралгий, которые в дальнейшемполучили название «триада Мельцера». Авторы также подтвердили, чтокриоглобулины состоят из двух разных иммуноглобулинов, один из которыхобладает свойствами РФ [19, 20]. Дальнейшие исследования описывали КГ приразличных патологических состояниях, среди которых наблюдались какподтвержденные инфекционные заболевания, так и предполагаемые [21-23].Многие исследования также подчеркивали гетерогенность криоглобулинов [24,25], в связи с чем, в 1974г Brouet J и соавт. предложили классификацию типовкриоглобулинов, которая не утратила своей актуальности и в настоящее время.Согласно классификации, выделяют три основных класса криоглобулинов взависимости от клональности и типа иммуноглобулинов (рис.
1).Рисунок 1. Типы криоглобулинов [26]14Тип I представлен моноклональными иммуноглобулинами, IgG либо IgM, вредких случаях – IgA и белок Бенс-Джонса. Типы II и III относятся к смешаннымтипам, поскольку состоят из обоих IgG и IgM компонентов, при этом IgMпредставляет собой антитело, направленное к Fc-рецептору IgG, то есть обладаетсвойствами РФ. Тип II состоит из моноклональных IgM и поликлональных IgG, вто время как при III типе оба IgG и IgM являются поликлональными.Ревматоидная активность и способность к активации системы комплемента, какправило, ассоциирована с моноклональным IgM.
Так, по данным Lauletta G. исоавт., III тип криоглобулинов являлся прогностически благоприятным: еговыявляли у 51 из 62 пациентов (82,2%), которые оставались бессимптомными втечение 15 лет наблюдения [27].Накопленные данные о структурных и иммунологических свойствахкриоглобулинов при различных заболеваниях позволили сформировать гипотезу отом,чтокомплексов,криоглобулиныаявляютсясосудистоечастьюпоражениециркулирующихследуетиммунныхрассматриватькакиммунокомплексный васкулит. Подтверждением гипотезы служили данные обобнаружении наряду с КГ высокого сывороточного уровня РФ, низкого уровнякомплемента, а также депозитов IgG, IgM и компонентов комплемента в местахповреждения [24].
Однако, агент, провоцирующий начало образования иммунныхкомплексов, долгое время оставался неизвестным. В 1977г Levo Y. и соавт.провели исследование ассоциации вирусного гепатита В со смешанной КГ.Предпосылкой к исследованию явилось наблюдение о частом поражении печени упациентов с эссенциальной КГ. На основании высокой частоты (в 74% случаев)обнаружения HBsAg и анти-HBs антител в сыворотке и криопреципитатепациентов с КГ, авторы сделали вывод о главной роли вируса гепатита В вформировании КГ. Однако, помимо нахождения в криопреципитате сфер,тубулярных структур и частиц Дейна, характеризующих вирус гепатита В, авторыуказали на наличие других, не идентифицированных, частиц вирусов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
