Диссертация (1154655), страница 16
Текст из файла (страница 16)
Регрессионный анализ первичных фармакокинетическихпараметров в зависимости от степени печеночной недостаточности.(А) Доза-нормированный показатель AUC0–∞ для серелаксина и (Б) доза-нормированный показатель С24hсерелаксина нанесены в зависимости от количества баллов по шкале Чайлд-Пью у всех пациентов с печеночнойнедостаточностью по сравнению со здоровыми лицами.- легкая печеночная недостаточность (n=8);- умеренная печеночная недостаточность (n=8);- тяжелаяпеченочная недостаточность (n=8); - здоровые (n=24).3.5.2.
Изучение безопасности и переносимости серелаксинаНежелательные явления отмечены у 5 участников: у 2 пациентов с умереннойпеченочной недостаточностью и у 3 здоровых добровольцев. Одно НЯ, головнаяболь у здорового добровольца, предположительно, по мнению исследователя, былосвязано с исследуемым препаратом. Два НЯ (диспепсия и головная боль) былиумеренно выраженными, все другие - незначительно выраженными.
Серьёзных НЯне было, и все зарегистрированные НЯ завершились без последствий.87В целом САД, ДАД на фоне инфузии серелаксина снижались, однако уучастников исследования не наблюдалось признаков гипотонии или снижения АДменее 90/50 мм рт. ст., которые бы потребовали прекращения введения препаратапо требованиям протокола. У одного участника исследования наблюдалосьтранзиторное бессимптомное снижение САД до 86 и ДАД до 51 мм рт.ст.
(приисходных значениях 95 и 60 мм рт.ст. соответственно). Инфузия была продолжена,НЯ не регистрировалось. Некоторые изменения ЧСС (увеличение/ снижение) былизарегистрированы после инфузии, однако клинически значимого тренда неустановлено.Приизучениипоказателейстандартногоклинико-лабораторногообследования установлено, что большинство участников за время исследованияимели хотя бы один результат лабораторных исследований (гематология,биохимия, коагуляция и анализ мочи), выходящий за пределы нормальныхзначений.
У двух участников зарегистрированы НЯ незначительной выраженностив виде снижения уровня гемоглобина и гипербилирубинемии, которые былибессимптомными и не были расценены как связанные с исследуемым препаратом.В целом устойчивых и значимых изменений в лабораторных параметрахбезопасности не выявлено.3.5.3 Изучение иммуногенности серелаксинаТолько у одного из участников КФ исследования были обнаружены антисерелаксиновые АТ. Они обнаруживались перед инфузией и на 15 день послепрекращения инфузии с одинаково низкими титрами, ненейтрализующимхарактером, что указывает на отсутствие влияния терапии серелаксином навыработку АТ.Ни у одного пациента с ХСН при многократном введении серелаксина невыявлено антисерелаксиновых АТ.Таким образом, введение серелаксина в стандартной дозе 30 мкг/кг/сут несопровождалось развитием клинически значимых НЯ и не ассоциировалось собразованием анти-серелаксиновых АТ.
Не получено влияния кратности введенияпрепарата на риск иммуногенности.88ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВНесмотря на успехи современной кардиологии, СН остается крайнеактуальной проблемой повседневной клинической практики ввиду неуклонногороста заболеваемости и неприемлемо высоких показателей смертности [30, 33,101]. В последние десятилетия в популяции пациентов с СН повышенный интересотводится проблеме межорганных взаимодействий [20, 34, 40, 46, 51, 56, 58, 75,209]. Перекрестные патофизиологические механизмы ухудшения функции одногооргана при острой или хронической дисфункции другого составляют порочныйкруг, влияние на звенья которого представляет фундаментальную нерешеннуюзадачу современной кардиологии.
В данном аспекте выполненное исследованиенесомненно актуально и является первым в РФ и одним из первых в мире поизучению характеристик СПС в реальной клинической практике.В представленной работе проведено исследование частоты, фенотипов иассоциаций СПС у 322 пациентов, госпитализированных с ДСН. Установлено, что85,1% больных характеризуются наличием лабораторных маркеров поврежденияпечени. В исследовании ESCAPE (The Evaluation Study of Congestive Heart FailureandPulmonaryArteryCatheterizationEffectiveness)упациентов,госпитализированных с острой декомпенсацией ХСН, NYHA IV ФК и ФВ<30%, спредшествующим анамнезом госпитализации с СН в течение полугода,патологические значение хотя бы одного печеночного маркера наблюдалось у 90%пациентов [185], в чешском регистре пациентов с ОСН [216] СПС выявлен у 76%пациентов, что согласуется с полученными нами данными.Нами установлена более низкая частота повышения ТА по сравнению с ранееопубликованными работами по изучению СПС при ОСН (таб.
48), что может бытьсвязано с включением в ряд работ пациентов с ОСН вследствие ИМ [156, 216] иливключением только пациентов с потребностью в инотропной поддержке [156].89Таблица 48.Распространенность патологических значений печеночных показателей у пациентов с ОСНРаспространенность отклонений от нормпеченочных показателей, %Автор, годnХарактеристика популяции↑АСТ ↑АЛТ ↑ЩФ ↑ГГТ ↑ОБил ↑МНО ↓АльбNikolaou M.,2013 [156]Scholfield M.,2014 [185]van Deursen V.,2014 [206]Ambrosy A.,2012 [57]Ambrosy A.,2013 [59]Vyskocilova K.,2015 [216]Brisco M., 2013[74]Parissis J., 2014[164]Samsky M.,2015 [180]Biegus J., 2016[67]1134Тяжелая ОСН с ФВ<30%, с инотропнойподдержкой (SURVIVE)262611NANANANA346ОДХСН NYHA IV, ФВ<30% (ESCAPE)23,523,8NANA36,1NA23,8211212NA1925NA2121236226NA172428NANANANANA4235204434NANA38,223,156,3NA31,633,7NA1817NA48NANANA3022NANA42NANA2012NANANANA402342061489147382328742282033ОСН NYHA III/IV (73%)(Pre-RELAX-AHF)СН с ФВ ≤40% с признакамигипергидратации (EVEREST)ОСН, подтвержденная признаками исимптомами, сердечной дисфункции итребующая в/в терапии (Ro-AHFS)Различные формы ОСН (регистрAHEAD, Чехия)Госпитализация с диагнозом СН кмоменту выпискиПациенты с ФВ ≤40% (средняя ФВ ЛЖ28 ± 9%), госпитализированные с ОСНПациенты с ОСН, без риска гипотонии(ASCEND-HF)Пациенты с ОСН с ≥1 симптомом застояи ↑BNP (NT-proBNP), СКФ 20-80мл/мин и необходимостью в/в терапиипетлевыми диуретиками (PROTECT)В противоположность - более высокая частота гипербилирубинемии,установленная в данной работе, может быть объяснена несколькими причинами.Во-первых, подавляющее большинство данных о распространенности СПС впопуляции пациентов с ОСН получено при ретроспективном анализе крупныхрандомизированных клинических исследований, в которых наличие выраженнойдисфункции печени как правило являлось критерием исключения; в данной жеработе изучалась частота СПС в реальной клинической практике – в том числе упациентов с анамнезом вирусных гепатитов, злоупотребления алкоголем, ранееустановленным кардиальным фиброзом печени.
Во-вторых, выявленная высокаячастота СПС может быть связана с характеристиками анализируемой популяции –тяжелым профилем СН (у половины пациентов CНнФВ иIV ФК NYHA),выраженными симптомами застоя. В третьих, в представленной работеисследовались пациенты с предшествующим анамнезом СН, в связи с чемнесомненен вклад в частоту СПС уже имеющегося нарушения функции печени,связанного с длительным системным застоем вследствие ХСН. В работе ShinagawaH. [190] в популяции пациентов с декомпенсированной ХСН и ФВ <40% (невключавшей ОСН de novo) частота гипербилирубинемии составила 64%, чтосопоставимо с нашими результатами.Несомненно, важным в интерпретации полученных данных о частоте СПСявляется учет вклада в повышение печеночных ферментов других значимыхфакторов, таких как злоупотребление алкоголя, прием гепатотоксичных ЛС,наличие других причин повышения печеночных маркеров, прежде всего жировойболезни печени.
В представленной работе не обнаружено достоверного влияниязлоупотребления алкоголем и приема потенциально гепатотоксичных ЛС начастоту СПС, а пациенты с развитием СПС, напротив, реже страдали ожирением,СД, имели меньшую массу тела и более низкие сывороточные уровни липидов, чтоуказывает на низкую вероятность гиперферментемии, обусловленной жировойболезнью печени. Более редкая частота СД у пациентов с повышением АСТ и АЛТтакже была получена в работе Biegus J. и соавторов у 2033 пациентов,госпитализированных с ОСН [67]. Можно предположить, что развитие СПС91ассоциировано с прогрессированием СН до терминальной стадии с развитием«сердечной кахексии».Как и в ранее опубликованных исследованиях [156], в данной работе убольшинствапациентовнаблюдалосьумеренноеповышениепеченочныхпоказателей, не превышающее 3 ВГН.Аналогично ранее опубликованным работам [59, 156, 216], нами такжепродемонстрированы ассоциации развития СПС с показателями гемодинамики(застоя и гипоперфузии) у пациентов с ДСН, потребностью во введениивазопрессоров и инотропов, структурными нарушениями миокарда.
Установлено,что частота СПС увеличивается со снижением ФВ и увеличением ФК СН (NYHA).В ранее опубликованных работах также было установлено, что патологическиезначения печеночных маркеров отражают тяжесть СН и ассоциируются с болеенизкими значениями ФВ и более высоким ФК NYHA, а наиболее высокая частотаповышения лабораторных маркеров повреждения печени наблюдается у пациентовс кардиогенным шоком [216]. В нашей работе у пациентов с СНнФВ в 90,1%случаев развивался СПС, при этом достоверно чаще наблюдалось повышение АЛТи АСТ, ПБ и ОБ и МНО, в то время как патологические значения маркеровхолестаза (ЩФ и ГГТ) не отличалось от пациентов с ФВ >40%.
Полностьюсогласуются с ранее полученными данными [216] и выявленные нами ассоциацииСПС с высоким ФК NYHA, более высокими уровнями NT-proBNP, клиническимисимптомами застоя. При этом нами впервые продемонстрировано, что у пациентовс СПС отмечается более выраженный застой, оцененный с использованием БИВА.Таким образом, результаты выполненного нами и другими авторами исследованийсвидетельствуют,чтопатологическиезначениялабораторныхмаркеровповреждения печени являются суррогатными маркерами тяжести ДСН ивыраженности гемодинамических нарушений.Целыйрядисследованийбылпосвященопределениюфакторов,ассоциированных с развитием СПС [68, 112], однако не опубликовано работ,установивших предикторы развития СПС. Ответ на вопрос, какой из компонентов(застой или гипоперфузия) вносит более весомый вклад в развитие кардиогенного92поврежденияпечениприДСНможетпослужитьоснованиемдляцеленаправленного терапевтического воздействия. В данной работе на основаниимногофакторного регрессионного анализа исследованы детерминанты развитияСПС, при этом существенным результатом является выявленное более выраженноевлияние на развитие СПС тяжелой ТР и дилатации ПЖ (отражающих венозныйзастой) по сравнению с тахикардией и ФВ ЛЖ (отражающих, соответственно,гипоперфузию), наличием постоянной ФП, гидроторакса и асцита.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
