Диссертация (1154655), страница 18
Текст из файла (страница 18)
В то же время все большую популярность в качестве альтернативногонеинвазивного метода диагностики приобретает непрямая ультразвуковаяэластометрия. В представленной работе впервые в российской популяциипациентов изучены показатели плотности печени при ФЭМ у пациентов с ДСН.Установлено, что средние значения плотности печени при поступлении составили18,8 (12,0;61,8) кПа, а в 71,9% случаев значения плотности печени превышали 12,5кПа - пороговый уровень, соответствующий циррозу при HCV-инфекции. Данныерезультаты полностью согласуются в результатами исследования Millonig G. [145].Авторами установлено, что у 10 пациентов с декомпенсированной СН средниезначения плотности печени составили 40,7 (6,1;51,3) кПа и у 9 (90%) пациентовпоказатели были выше 12,5 кПа [145].
Достоверно более высокие значенияплотности печени у пациентов с СН по сравнению со здоровыми добровольцамибылиполученыприФЭМупациентовслевожелудочковой(n=32),правожелудочковой СН (n=9) и ОДСН (n=8): плотность печени составила 4,7(4,0;8,7) кПа (p=0,04), 9,7 (5,0;10,8) кПа (p<0,001), 11,2 (6,7;14,3) кПа (p<0,001),соответственно, по сравнению с 4,4 (3,6;5,1) кПа в группе контроля [115]. MillonigG. и соавторами были продемонстрированы положительные корреляции значенияплотности печени с наличием дилатации НПВ (r=0,7, p=0,03) [145], в нашемисследовании у пациентов с плотностью печени ≥12,5 кПа дилатация НПВнаблюдалась достоверно чаще.
Нами установлены прямые корреляции плотностипечени при ФЭМ с диаметром ПП, вероятно косвенно отражающим центральноевенозное давление у пациентов. Сильная корреляция плотности печени сдавлением в ПП при катетеризации правых отделов сердца были получены у 80пациентов [194].Полученые нами и Millonig G. [145] данные по положительной динамикеплотности печени при ФЭМ на фоне терапии ДСН противоречат результатамисследования по оценке динамики и зависимости плотности печени при ФЭМ нафоне изменения статуса гидратации у пациентов с ОДСН (n=8) после98диуретической терапии и у пациентов после сеансов гемодиализа (n=12), в которомне получено статистически значимой динамики [115]. В то же время, несмотря напозитивный тренд, в нашем исследовании лишь у одного пациента плотностьпечени нормализовалась, в то время как у 52,6% пациентов плотность печени попрежнему превышала цирротический уровень.
При этом нами установлено, чтоувеличение плотности печени ≥12.5 кПа по данным ФЭМ ассоциировалось как сболее длительным анамнезом СН, меньшим значением ФВ ЛЖ и большей частотойкоморбидности, более тяжелой декомпенсацией СН (высоким ФК NYHA, болеевыраженными клиническими признаками застоя и гипергидратацией по даннымБИВА), так и с худшим прогнозом, что согласуется с ранее выполненнымиработами.В представленной работе выявлено, что при патологических значенияхплотности печени у всех пациентов, лабораторные маркеры повреждения печенибыли патологическими лишь у 87,7% пациентов изучаемой группы, что можетуказывать на большую чувствительность ФЭМ печени в отношении кардиогенногоповреждения печени, однако это требует дальнейшего изучения.
Такжесущественным результатом является отсутствие корреляции плотности печени сисходными значениями печеночных маркеров, что также говорит о разнойдиагностической ценности лабораторных показателей функции печени и ФЭМ.Таким образом, увеличение плотности печени ≥12,5 кПа при ФЭМ можетявляться как маркером венозного застоя, так и признаком развития застойнойгепатопатии с истинным увеличением плотности печени вследствие кардиальногофиброза, однако точно ответить на данный вопрос сможет лишь гистологическоеисследование.
Его отсутствие в данном исследовании является возможнымнедостатком работы, однако выполнение биопсии печени у тяжелой популяциипациентов представлялось неэтичным.Полученные нами данные свидетельствуют о высокой частоте лабораторныхпризнаков повреждения печени и увеличения плотности печени при ФЭМ упациентов с ДСН, что указывает на риск изменения метаболизма лекарственныхсредств, метаболизирующихся в печени в данной популяции пациентов, а также на99риск развития НЯ лекарственной терапии. Данные нескольких исследованийсвидетельствуют о нарушении печеночного метаболизма ЛС при застойнойгепатопатии [44, 113, 191], однако по сравнению с четко прописаннымирекомендациями по коррекции терапии при нарушении функции почек, насегодняшний день нет руководств по изменению терапии при печеночнойдисфункции. В связи с этим, важную информативную роль несут КФ исследованиялекарственныхпрепаратоввпопуляциипациентовспеченочнойнедостаточностью.Серелаксин–инновационныйпрепаратдлялеченияОСН,зарегистрированный в РФ.
Для оценки возможности использования серелаксина вширокой популяции пациентов с ОСН, определения режима дозирования в особыхситуациях, как неотъемлемая часть программы клинического изучения препарата,выполненоисследованиеэффектовпеченочнойнедостаточностинафармакокинетику, безопасность и переносимость серелаксина.По данным предыдущих фармакокинетических исследований у здоровыхдобровольцев и пациентов с СН, получавших серелаксин в виде внутривеннойинфузии, максимальная концентрация в сыворотке крови достигалась через 4-6 чпосле начала инфузии, площадь под кривой и общий клиренс серелаксина вравновесном состоянии были примерно одинаковыми [45].
В настоящемисследовании фармакокинетики серелаксина у пациентов с различной степеньюпеченочной недостаточности и у здоровых добровольцев продемонстрированосопоставимое распределение параметров фармакокинетики у всех участников.Показано отсутствие очевидных различий между параметрами фармакокинетики вгруппах в зависимости от пола, возраста и веса.
Не выявлено различийнекомпартментных параметров фармакокинетики (кроме объема распределения)между группами с различной степенью печеночной недостаточности, а такжемежду пациентами с печеночной недостаточностью и здоровыми добровольцами.Полученные нами данные об отсутствии влияния нарушения функции печенина фармакокинетику и безопасность серелаксина имеют большую практическую100ценность, поскольку позволяют широко применять препарат в рутиннойклинической практике у пациентов с ОСН и сопутствующим развитием СПС.В нашем исследовании серелаксин хорошо переносился, значимых эпизодовгипотонии не было отмечено ни у пациентов с печеночной недостаточностью, ни уздоровых лиц, ни у пациентов с ХСН, трижды получавших инфузию препарата.Структура серелаксина представляет собой рекомбинантную молекулучеловеческого пептидного гормона релаксина-2.
Подобно другим терапевтическимбелкамсерелаксинпотенциальнообладаетспособностьювызыватьиммуногенность и может служить причиной реакций гиперчувствительности,которые могут происходить независимо от образования АТ. В данной работе антисерелаксиновые АТ были выявлены только у одного из участников исследования,однако они определялись в низком титре и перед инфузией и на 15 день послезавершения инфузии, и были ненейтрализующими. Вероятнее всего, что это ужесуществовавшие анти-релаксиновые АТ, а не de novo АТ, индуцированныевведением препарата.Возможным ограничением данного исследования является длительностьинфузии.
Участники получили 24-ч инфузию серелаксина при рекомендуемомтерапевтическом 48-ч режиме введения у больных с ОСН [45, 198]. Однако вданном исследовании была использована доза препарата, равная предназначеннойдля клинического применения (30 мкг/кг/сут), и благодаря быстрому клиренсусерелаксина, равновесная концентрация была достигнута уже через 12-24 ч посленачала инфузии на уровне, соответствующем клиническому дозированию. Такимобразом, данные этого исследования являются актуальными и применимыми вклинической практике, и у пациентов с нарушением функции печени пристандартном режиме внутривенной 48-ч инфузии серелаксина 30 мкг/кг/суткоррекции дозы не требуется.Суммируя выше изложенное, полученные результаты свидетельствуют, чтопеченочная недостаточность не влияет на фармакокинетику и профильбезопасности серелаксина.
Терапия серелаксином хорошо переносится и неассоциируется с риском иммуногенности.101ВЫВОДЫ1. Сердечно-печеночныйсиндромопределяется у 85,1%пациентовсдекомпенсацией СН, чаще умеренного характера, и ассоциируется с более тяжелымвариантом СН: более выраженными нарушениями системной гемодинамики,структурно-функциональнымиизменениямимиокардаиклапанныминарушениями, потребностью в вазопрессорной и инотропной поддержке. Рискразвития СПС увеличивают тяжелая ТР, КДР ПЖ>3,1 см, ЧСС>115 ударов вминуту при поступлении, ФВ<31%, постоянная форма ФП, гидроторакс, асцит.Независимыми предикторами смерти в течение 6 месяцев после выписки являютсяиндекс MELD >10,4 и АСТ >50 Ед/л.2.
Сердечно-печеночныйсиндромассоциировансраннимОППпридекомпенсации СН. Сочетание раннего ОПП и СПС наблюдается у 20,1%пациентов и характеризуется более выраженными признаками гипоперфузии изастоя и негативным прогнозом. Независимыми предикторами сочетанногоповреждения почек и печени при ДСН являются исходная СКФ <45 мл/мин/1,73м2, САД <110 мм рт.ст. при поступлении, потребность в вазопрессорах,гидроперикард, ФВ ЛЖ <35%.3. У пациентов с декомпенсацией СН наблюдается увеличение плотностипечени, оцененной при фиброэластометрии.