Автореферат (1154654)
Текст из файла
На правах рукописиСОЛОВЬЕВА АНЖЕЛА ЕВГЕНЬЕВНАСЕРДЕЧНО-ПЕЧЕНОЧНЫЙ СИНДРОМ ПРИ ДЕКОМПЕНСАЦИИСЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ,ПРЕДИКТОРЫ, ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ.ЭФФЕКТЫ И БЕЗОПАСНОСТЬ СЕРЕЛАКСИНА14.01.05 – кардиология14.03.06 – фармакология, клиническая фармакологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква 20172Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней Медицинскогоинститута Федерального государственного автономного образовательногоучреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов»Научные руководители:доктор медицинских наук, профессордоктор медицинских наук, профессорКобалава Жанна ДавидовнаВиллевальде Светлана ВадимовнаОфициальные оппоненты:доктор медицинских наук, профессор,заведующий кафедрой госпитальной терапии№1 лечебного факультета ФГБОУ ВОРоссийский национальный исследовательскиймедицинский университет имениН.И.
Пирогова Министерства здравоохраненияРоссийской ФедерацииГордеев Иван Геннадьевичдоктор медицинских наук, профессор,профессор кафедры клиническойфармакологии и терапии ФГБОУ ДПОРоссийская медицинская академиянепрерывного профессионального образованияМинистерства здравоохраненияРоссийской ФедерацииГиляревский Сергей РуджеровичВедущая организация:Научно-исследовательский институт им.
А.Л. Мясникова ФедеральногоГосударственного Бюджетного Учреждения «Российский кардиологический научнопроизводственный комплекс» Министерства здравоохранения РоссийскойФедерацииЗащита состоится «30» марта 2017 г. в 13 часов на заседании диссертационного советаД 212.203.18 при ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (117292, г.Москва, ул. Вавилова, д. 61, ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ)С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале УНИБЦ (Научная библиотека)ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» по адресу: 117198, г.Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6Автореферат разослан «__» _______________ 2017 г.Ученый секретарь диссертационного советаД 212.203.18:доктор медицинских наук, профессорКиякбаев Г.К.3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность проблемы.Сердечная недостаточность (СН) представляет собой конечную стадию всех болезнейсердца и одну из главных медико-социальных проблем во всем мире [РКО/ОССН, 2012;ESC, 2016]. Несмотря на значительные успехи в понимании патофизиологическихмеханизмов и лечении стабильной хронической СН (ХСН) [ESC, 2016], декомпенсация СН(ДСН) остается ведущей причиной госпитализации и смертности пациентов [ТерещенкоС.Н., 2016; Фомин И.В., 2016; Gheorghiade M.
2009; Mebazaa A., 2015], что обусловливаетнеобходимость поиска предикторов неблагоприятного исхода и их коррекции.Существенный вклад в прогрессирование заболевания и прогноз при ДСН вноситразвитиедисфункциипериферическихорганов-мишеней.Хорошоизученынеблагоприятные последствия острого повреждения почек (ОПП), обозначаемого терминомострый кардиоренальный синдром (КРС) [Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д., 2014; Ronco C.,2009-2014].
В противоположность этому, прогностическое значение сердечно-печеночногосиндрома (СПС), отражающего повреждение печени при СН, изучено недостаточно. Данныео распространенности и ассоциациях СПС при ДСН в российской популяции отсутствуют.При ретроспективном анализе крупных международных клинических исследований приострой СН (ОСН) СПС наблюдался в среднем у 40% пациентов и ассоциировался снеблагоприятным прогнозом [Nikolaou M., 2013; Samsky M., 2015; Biegus J., 2016], однакопредикторы развития и возможности профилактики СПС к настоящему времени остаютсянеопределенными. Изучение частоты, фенотипов, клинико-лабораторных ассоциаций ипрогностического значения СПС при ДСН в реальной клинической практике может статьосновой для разработки оптимального лечения пациентов с ОСН и сопутствующимкардиогенным повреждением печени.Длительное течение СН сопровождается прогрессирующим развитием фиброзапечени с нарушением ее синтетической функции, неблагоприятно влияющей на прогноз[Samsky M., 2013; Ford R., 2015].
Неинвазивным методом диагностики фиброза печени вклинической практике является фиброэластометрия (ФЭМ) печени, во многих случаяхзаменяющая выполнение биопсии [Павлов Ч.С., 2008; Морозов С.В., 2013; Castera L., 2010].Данные о возможности применения ФЭМ в оценке кардиогенного нарушения функциипечени при ДСН неоднозначны [Colli A., 2010; Hopper I., 2012; Nishi H., 2015], в связи с чемактуально изучение диагностических возможностей ФЭМ печени в данной популяциипациентов.Нарушение функции печени может влиять на фармакокинетику (ФК) ифармакодинамику лекарственных средств (ЛС), метаболизирующихся в печени, а такжеувеличивать вероятность развития нежелательных лекарственных реакций [Кобалава Ж.Д.,2010; Ogawa R., 2014; Lainscak M., 2016]. Применение ЛС у пациентов с нарушениемфункции печени основывается на результатах клинико-фармакологических (КФ)исследований.
Одним из инновационных препаратов в лечении ОСН являетсяпериферический вазодилататор серелаксин [Жиров И.В., 2016; Teerlink J., 2013; Tietjens J.,2016]. Серелаксин по своей структуре идентичен вырабатывающемуся в организме гормонурелаксину-2, участвующему в системно-гемодинамических адаптивных измененияхорганизма при беременности. Как рекомбинантная молекула естественного гормона,подобно другим терапевтическим белкам, серелаксин способен вызывать образованиеаутоантител и может привести к развитию реакций гиперчувствительности [EMA, 2014].Учитывая возможность применения препарата при ДСН с сопутствующим СПС,4необходимо изучение ФК и безопасности серелаксина у пациентов с нарушенной функциейпечени в КФ исследовании, а также оценка риска иммуногенности препарата.Степень разработанности темы: Особенности СПС при ДСН в основном изучалисьретроспективно, при анализе данных зарубежных крупных регистров илирандомизированных клинических исследований [van Deursen V.M., 2010, 2014; AmbrosyA.P., 2013, 2015; Brisco M., 2013, 2015; Giallourakis C., 2013; Nikolaou M., 2013; Ford R., 2014;Laribi S., 2014; Scholfield M., 2014; Poelzl G., 2015; Tapper E.B., 2015; Vyskocilova K., 2015;Biegus J., 2016; Okada A., 2016; Samsky M.D., 2016], большинство из которых опубликованов последние годы, что подчеркивает научную новизну темы.
Важно отметить, что в РоссииСПС изучался лишь у пациентов с ХСН [Резник Е.В., 2016; Кинзерская М.Л., 2008],оценкахарактеристик СПС при ДСН проводится впервые. В отечественной практике непроводилось исследования плотности печени у пациентов с ДСН, а немногочисленность ипротиворечивость подобных работ в зарубежной литературе [Sagir A., 2008; Colli A., 2010;Millonig G., 2010; Hopper I., 2012; Taniguchi T., 2014; Nishi H., 2015] подтверждаетнеобходимость дальнейшего изучения роли ФЭМ в оценке кардиогенного поврежденияпечени при ДСН. Учитывая неприемлемо высокую заболеваемость и смертность при ДСНи надежды, возлагаемые на инновационный препарат серелаксин для лечения даннойпопуляции пациентов, актуально изучение его безопасности серелаксина у пациентов с ДСНи нарушениями функции печени, а также оценка риска иммуногенности препарата, в томчисле при многократном введении.
Клиническая эффективность серелаксина вотечественной литературе представлена несколькими клиническими описаниями [КовалеваГ.В., 2015; Шпагина Л.А., 2015, 2016; Жиров И.В., 2016], с демонстрациейорганопротективных эффектов и безопасности.Цель исследования: изучить фенотипы и клинико-инструментальные ассоциациисердечно-печеночного синдрома у пациентов с декомпенсацией сердечной недостаточностии влияние нарушенной функции печени на фармакокинетику, переносимость и безопасностьсерелаксина.Задачи исследования:У пациентов, госпитализированных с декомпенсацией сердечной недостаточности1.
Изучить распространенность, выраженность, предикторы и прогностическоезначение сердечно-печеночного синдрома.2. Изучить клинико-лабораторные ассоциации сердечно-печеночного синдрома скардиоренальным синдромом.3. Изучить ассоциации плотности печени при фиброэластометрии с лабораторнымипоказателями повреждения печени, структурно-функциональными характеристикамимиокарда и гемодинамическим профилем сердечной недостаточности.4. Изучить влияние нарушенной функции печени на фармакокинетику,переносимость и безопасность однократной инфузии агониста рецепторов релаксинасерелаксина 30 мкг/кг/сут в течение 24 часов у пациентов с печеночной недостаточностью.5. Оценить иммуногенность cерелаксина при однократном введении препаратаздоровым добровольцам и пациентам с нарушенной функцией печени, и при трехкратнойинфузии препарата пациентам с ХСН.Научная новизнаИзучена распространенность, тяжесть, варианты и детерминанты развития СПС упациентов, госпитализированных с ДСН.
Установлено, что СПС встречается у 85,1%пациентов, преимущественно представлен смешанным вариантом, проявляющимся5сочетанным повышением маркеров цитолиза и холестаза, чаще носит умеренный иперсистирующий характер. Установлено, что частота СПС выше при гемодинамическомпрофиле «мокрый, холодный», у пациентов со снижением фракции выброса (ФВ) иувеличением функционального класса СН (NYHA). Выявлено, что индекс MELD >10,4 иаспарагинаминотрасфераза (АСТ) >50 Ед/л являются независимыми предикторами смертив течение 6 мес наряду с повышением NT-proBNP, САД <110 мм рт.ст. при поступлении иФВ <35%.Проанализированы ассоциации СПС с нарушением функции почек у пациентов сДСН, выявлена ассоциация СПС только с внебольничным ОПП.
Сочетание поврежденияпечени и внебольничного ОПП выявлено в 20,1% случаев. Независимыми факторами,увеличивающими риск сочетанного повреждения печени и почек, являются (в порядкеуменьшения значимости): исходная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <45мл/мин/1,73 м2, САД <110 мм рт.ст. при поступлении, потребность в вазопрессорах,гидроперикард, ФВ <35%.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
