Диссертация (1154655), страница 15
Текст из файла (страница 15)
Сопутствующие заболевания у пациентов в зависимости отплотности печени по данным ФЭМ, р <0,05 для всех сравненийТаблица 43.Лабораторные показатели при ДСН в зависимости от плотности печениПоказатель<12,5 кПа>12,5 кПаpn=16n=41СРБ, Ед/л15,4±14,3 (3;27,8)49,0±34,8 (18,3;92,8)*0,025Гемоглобин, г/л133,4±12,2 (107;145)122,6±23,1 (82;163)*0,0420,039Натрий, ммоль/л136,9±4,0 (130;142)140,1±5,9 (125;151)*Калий, ммоль/л4,3±0,3 (3,8;4,8)4,6±0,6 (3,8;6,1)*0,05СКр, мкмоль/л103,6±19,7 (73;138)123,8±34,1 (90;204)*0,029Глюкоза, ммоль/л6,4±0,8 (5,7;7,8)6,3±2,3 (3,7;13,4)*0,051НвА1с, %9,1±2,4 (6,5;11,9)6,5±1,3 (4,9;8,6)*0,014Примечание: *p <0,05 – достоверность различий группы с плотностью печени >12,5 кПа по сравнению с группой сплотностью печени <12,5 кПаПри изучении корреляций плотности печени с показателями функции печенипри поступлении не получено статистически значимых взаимосвязей.
Однакоплотность печени была достоверно выше у пациентов с развитием СПС посравнению с пациентами с нормальной функцией печени (36,3 (15,4;62,7) и 7,6(6,4;18,8), p <0,01). При изучении различий в плотности печени у пациентов сразными вариантами СПС, выявлено, что при смешанном варианте СПС посравнению с холестатическим наблюдались более высокие показатели плотностипечени, оцененной при ФЭМ (41,3±27,1 и 27,0±18,0 кПа, p <0,05).При изучении частоты СПС установлено, что лабораторные признакинарушения функции печени наблюдались у 50 (87,7%) пациентов.
При анализеуровней печеночных маркеров у пациентов с плотностью печени ≥12,5 кПа посравнению с плотностью печени <12,5 кПа не продемонстрировано достоверныхразличий, за исключением уровня ГГТ, который был достоверно выше в подгруппепациентов с плотностью ≥ 12,5 кПа (таб.
44).80Таблица 44.Показатели функции печени при поступлении в зависимости от уровняплотности печени у пациентов с декомпенсацией СНПоказатель<12,5 кПа≥12,5 кПаn=16n=41АЛТ, Ед/л30 (24;40)20,7 (15;39)АСТ, Ед/л31,6 (27;34)26 (18,4;36)ПБил, мкмоль/л7 (3,3;15)7,5 (5,2;14)ОБил, мкмоль/л21 (17,1;28)22,1 (16;37)ГГТ, Ед/л71 (42;77)78 (48;195)*ЩФ, Ед/л91 (67;106)102 (68;138)МНО1,37 (1,30;1,44)1,4 (1,17;1,57)ПИ, %62,5 (57;68)59 (52;77)Альбумин, г/л39,5 (35;44)36,5 (33,8;39,5)ХЭ, Ед/л7,10 (4,90;9,29)3,76 (3,26;6,18)Примечание: Данные представлены как медиана, 25-й и 75-й процентиль;*p <0,05 – достоверность различий группы с плотностью печени ≥12,5 кПа по сравнению с группой с плотностьюпечени <12,5 кПаУ пациентов с плотностью печени ≥12,5 кПа по сравнению с пациентами сплотностью печени <12,5 кПа в целом достоверно чаще наблюдалось развитиеСПС (95,1 и 68,8%, p=0,024, χ2=5,06) и сочетанное раннее ОПП и СПС (26,8 и12,5%, однако различия не достигли статистической значимости, p=0,48).Пациенты с плотностью печени >12,5 кПа имели более длительный анамнезСН по сравнению с пациентами с плотностью <12,5 кПа (4,9±3,5 и 2,4±1,6 лет,p=0,011).
Изучение симптомов и признаков СН в зависимости от данных ФЭМпечени выявило, что у пациентов с значением плотности >12,5 кПа достоверночаще наблюдались симптомы застоя (таб. 45).Таблица 45.Симптомы застоя у пациентов в зависимости от плотности печениПризнак<12,5 кПа (n=16) ≥12,5 кПа (n=41)χ2Асцит, n (%)4 (25)21 (51,2)*2,9Гепатомегалия, n (%)4 (25)34 (82,9)**13,9Хрипы, n (%)13 (81,3)41 (100)*5,4Набухание шейных вен, n (%)5 (31,3)23 (56,1)*2,9Набухание шейных вен, см11±38±2*Гидроторакс, n (%)2 (12,5)25 (60,9)**8,9Расширение НПВ, n (%)9 (56,3)34 (82,9)*5,8Тяжелая ТР, n (%)2 (12,5)25 (60,9)**7,4Тяжелая МР, n (%)3 (18,8)25 (60,9)*4,3Примечание: *p <0,05, ** p <0,01 – достоверность различий группы с плотностью печени ≥12,5 кПа по сравнениюс группой с плотностью печени <12,5 кПа81У пациентов с плотностью печени ≥12,5 кПа по сравнению с пациентами сплотностью печени <12,5 кПа преобладал IV ФК NYHA (p<0,001, χ2=22.1) (рис.27), наблюдались более низкие значения активного и реактивного сопротивленияпо данным БИВА (рис.
28).NYHA IV ФКNYHA III ФКNYHA IV ФКNYHA III ФК31,3%68,7%Плотность печени <12,5 кПа92,7%7,3%Плотность печени ≥12,5 кПаРисунок 27. ФК СН (NYHA) в зависимости от плотности печени при ФЭМp <0,001p <0,00128,6309216Активное сопротивление, Ом/м<12,5 кПа≥12,5 кПа18,3Реактивное сопротивление, Ом/м<12,5 кПа≥12,5 кПаРисунок 28. Значения активного и реактивного сопротивления поданным БИВА у пациентов в зависимости от плотности печени прифиброэластометрии.При анализе корреляционной связи с симптомами гипоперфузии и застоем,оцененным по данным БИВА, получена отрицательная средняя корреляционнаясвязь между плотностью печени и значениями активного и реактивногосопротивлений по данным БИВА (r=-0,64 и r=-0,61, соответственно). Полученаслабые отрицательные корреляционные связи между значением плотности печении уровнем САД значением плотности печени и пульсовым давлением припоступлении (r=-0,29 и r=-0,34, соответственно, p<0,05).При анализе ассоциаций плотности печени с морфо-функциональнымсостоянием миокарда установлено, что значение плотности печени прифиброэластометрии достоверно (p<0,05) коррелировало с ФВ (r=-0,54), ОТС (r=-820,495).
Выявлена положительная средняя корреляционная связь плотности печенис продольным размером ПП (r=0,65, p<0,05).С учетом значений медианы и верхнего и нижнего квантилей, все пациентыбыли разделены на четыре группы: Q1 <12 кПа, Q2 12-18,8 кПа, Q3 18,8-61,8 кПа,Q4 >61,8 кПа. При этом диаметр ПП нарастал от нижнего к верхнему квартилюзначения плотности (рис. 29).7,186,69Q16,75Q26,87Q3Q4Рисунок 29. Размеры ПП (см) в зависимости от плотности печени при ФЭМВ среднем на фоне терапии СН наблюдалось достоверное уменьшениеплотности печени при ФЭМ до значения 11,8 (6,8;22,8) кПа при выписке (p<0,05),при этом сохранялась высокая вариабельность в пределах одного исследования(средний IQR – 29,2±10,9% во всей группе), а у 18 (31,5%) пациентов IQR впределах одного исследования превышал 30%.
Однако при оценке индивидуальнойдинамики значения плотности печени установлено, что у 5 (8,8%) пациентов,напротив, наблюдалось повышение плотности при сравнении с исходнымзначением при поступлении, у 15 (26,3%) пациентов отмечалось снижение, непревышающее IQR при исходном обследовании. Лишь у одного пациентанаблюдалась нормализация плотности печени до значения менее 5,9 кПа, в то жевремя частота выраженности плотности печени достоверно снижалась: плотностьпечени ≥5,9, ≥7,2, ≥9,5 и ≥12,5 кПа определялась у 11 (19,3%), 4 (7%), 11 (19,3%) и30 (52,6%) пациентов, соответственно.Данные об исходах были доступны у 46 пациентов. 18 (39,1%) пациент былповторно госпитализирован в течение 6 мес, 20 (43,5%) пациентов умерли.Выявлено, что у пациентов с плотностью печени ≥12,5 кПа были выше с уровнемстатистической значимости, близким к достоверному, частота повторных83госпитализаций с СН (14 (43,8%) и 4 (28,6%), p=0,07) и смертность в течение 6 мес(17 (53,1%) и 3 (21,4%), p=0,063).Таким образом, у пациентов с ДСН наблюдалось увеличение плотностипечени при ФЭМ, с высокой вариабельностью значений в пределах одногоисследования.
Плотность печени ≥12,5 кПа по данным ФЭМ ассоциировалось какс более длительным анамнезом СН и большей частотой коморбидности, так и сболее тяжелой декомпенсацией СН (высоким ФК NYHA, более выраженнымиклиническими признаками застоя и гипергидратацией по данным БИВА).3.5. Изучение фармакокинетики, безопасности и переносимости серелаксина3.5.1. Изучение влияния печеночной недостаточности на фармакокинетикусерелаксина в клинико-фармакологическом исследованииСерелаксин назначали всем участникам в виде однократной внутривенной 24часовой инфузии в дозе 30 мкг/кг/сут.
48 завершили исследование и быливключены в анализ фармакокинетики, 1 участник с умеренным нарушениемфункции печени отозвал информированное согласие после получения 4-ч инфузии.Анализ фармакокинетики продемонстрировал, что в первые несколько часовпосленачалаинфузиисывороточныеконцентрациисерелаксинабыстровозрастали, и постепенно (к 12-24 ч) достигалась устойчивая концентрацияпрепарата в крови.
После завершения инфузии концентрация препарата быстроснижалась со средним периодом полувыведения 7-8 ч (рис. 30).Фармакокинетические параметры серелаксина были сопоставимы междугруппами с различной степенью печеночной недостаточностью и здоровымилицами(таб.46).Крометого,статистическийанализпервичныхнекомпартментных параметров ФК (кроме объема распределения) не выявилразличий между группами с различной степенью печеночной недостаточности, атакже не получено статистически значимых различий между пациентами сзаболеваниями печени и здоровыми добровольцами (таб. 47).Для изучения взаимосвязи между распределением серелаксина и печеночнойнедостаточностью был выполнен регрессионный анализ.
Данные показалинезначительное повышение среднего значения показателей AUC0-∞ и C24h при84ухудшении функции печени. Однако эти эффекты не достигли статистическойзначимости (рис. 31).Рисунок 30. Профили зависимости концентрации серелаксина от времени.Данные показаны как среднее арифметическое со стандартным отклонением в линейном и полулогарифмическомвиде для групп пациентов с легкой (А, B), умеренной (C, D) и тяжелой (Е, F) печеночной недостаточностью посравнению со здоровыми лицами.- легкая печеночная недостаточность (n=8);- умеренная печеночная недостаточность (n=8);- тяжелаяпеченочная недостаточность (n=8); - здоровые (n=24).Временное незапланированное прерывание инфузии (максимально 5-10 мин)для гигиенических процедур было у 29 из 49 участников, перерывов во введениипрепарата в первые 3 ч не было.
При анализе влияния внепланового прерыванияинфузии на ФК препарата установлено, что средние профили ФК и итоговыестатистическиепараметрывключении/исключенииФКпациентоввобщейсгруппекороткимибылисходныпрерываниямипривведенияпрепарата. Таким образом, перерывы во введении препарата оказываютминимальный эффект на конечные результаты и вывод исследования.85Таблица 46.Первичные и вторичные некомпартментные фармакокинетические параметрыФК параметрСтепень печеночной недостаточностиГруппа контроля (n=24)ЛегкаяУмереннаяТяжелая(n=9)(n=8)(n=8)AUC0-48h, ч*кг*нг/мл/мкг10,1 (15,7)10,5 (34,3)9,9 (27,9)10,2 (23,1)AUC0-∞, ч*кг*нг/мл/мкг10,2 (15,7)10,6 (33,9)10,0 (28,2)10,3 (23,4)C24h, кг*нг/мл/мкг0,383 (21,8)0,347 (70,1)0,410 (27,0)0,394 (25,2)Cреднее время удержания, ч3,55 (12,3)3,77 (29,5)4,25 (24,3)3,29 (38,2)Т1/2, ч7,64 (8,5)7,74 (12,5)6,87 (24,1)7,82 (22,0)Клиренс, мл/кг*ч98,1 (15,7)94,4 (33,9)99,6 (28,2)97,5 (23,4)Vss, мл/кг348 (20,7)355 (49,2)422 (29,5)320 (41,1)Данные представлены как среднее геометрическое (коэффициент вариации, %).ФК параметрAUC0-48h,ч*кг*нг/мл/мкгAUC0-∞,ч*кг*нг/мл/мкгC24h,кг*нг/мл/мкгТаблица 47.Статистический анализ первичных некомпартментных параметровСтепень печеночнойСредние геометрическиеНаблюдаемоенедостаточностисоотношениеГруппа с печеночнойГруппа контролягеометрических величин,недостаточностью(n=8)печеночная(n=8)недостаточность/здоровые (90%ДИ)Легкая10,110,40,973 (0,821-1,15)Умеренная10,58,941,17 (0,942-1,45)Тяжелая9,9211,30,878 (0,667-1,16)Легкая10,210,50,975 (0,822-1,16)Умеренная10,69,021,18 (0,948-1,46)Тяжелая10,011,50,877 (0,666-1,15)Легкая0,3830,410.924 (0,689-1,24)Умеренная0,3470,341.01 (0,665-1.52)Тяжелая0,4100,430.955 (0,753-1,21)86Рисунок 31.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
