Диссертация (1154341), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Наличие в генотипе женщин саденомиозомаллеляPL-AII повышает вероятность развитиядиффузноймастопатии в 10 раз (OR=9,7). Согласно результатам Jakubowska А. and Korona R.[153], полиморфизм ITGB3 не связан с развитием рака молочных желез (РМЖ). Вто же время ряд ученых утверждает о роли интегриновых рецепторов вметастазировании опухолей молочной железы [30, 33, 165].
Также опубликованыданные в отношении роли гена GP-IIIa в генезе ГПЭ: присутствие мутантногоаллеля PL-AII повышает вероятность возникновения полипов и ГПЭ впостменопаузе [23, 183, 184].Изучена роль лизосомальных энзимов при ГПЭ, аденомиозе [91] у женщинрепродуктивного возраста. Лизосомы представляют собой внутриклеточныеорганеллы, снабженные большим набором гидролитических ферментов иокруженныебелково-липидноймембраной.Непременнымиусловиемдляоптимальной функции лизосом являются целостность и жидкое состояниелизосомной мембраны. Функциональная активность лизосом определяется двумяосновными факторами: состоянием лизосомной мембраны и активностьюферментов.
Стимуляция освобождения лизосомальных ферментов обусловленагуморальными и тканевыми факторами, а также особенностями нейровегетативнойрегуляциичерезактивациюлизосомальногоаппарата,чтопроявляетсялабилизацией лизосомальных мембран, увеличением числа и размеров лизосом.Освобождение лизосомальных энзимов из клетки происходит в результате ее61гибели, при контакте лизосом с иммунными комплексами, под воздействиемгормонов. С функцией лизосом связаны иммунные и гормонозависимые процессыв организме. Нарушение процессов, регулирующих функцию лизосом, ведет кразвитию разнообразных патологических процессов.Главным патологическим звеном многих нарушений в организме являетсяизменение активности лизосомальных энзимов.
Деструктивные процессы,аллергические реакции воспаления, пролиферативные процессы тесно связаны сэтими органеллами. Одной из загадок в настоящее время является участие лизосомв программированной клеточной гибели (апоптозе). При апоптозе главнымдействующим звеном являются эндонуклеазы, которые, активизируясь, приводят кразрушению ядра.Таким образом, лизосомы участвуют в целом ряде фундаментальных ибиологических процессов, от реализации которых зависят здоровье и жизньчеловека. Но все же вопрос о механизмах, лежащих в основе вовлечениялизосомального аппарата в процесс тканевого повреждения и гибели, до сих поростается неясным.
Матка, являясь органом-мишенью половых гормонов,подвергается циклическим изменениям. Циклические изменения эндометриянаходят свое отражение в изменении активности лизосомальных энзимов.Существуют доказательство того, что количество лизосом и их ферментов, такихкаккислаяфосфатаза,N-ацетил-β-D-глюкозаминидаза,β-D-глюконидаза,увеличивается в ткани эндометрия на 65–105% от пролиферативной досекреторной фазы.
Чешем К. с соавт. (1998) [95] показал, что в плазме кровиактивность N-ацетил-β-D-глюкозаминидазы увеличивается от фазы пролиферациик фазе секреции. Считают, что, начиная с 25-го дня менструального циклаэндометрий претерпевает постепенную инволюцию и затем отторгается. Этотпроцесс опосредуется ферментами лизосом. Предменструальное снижениесодержания прогестерона в плазме совпадает с нарушением целостности мембранлизосом и высвобождением кислых гидролаз.
Это приводит к разрушениюферментами железистого эпителия, предецидуальных клеток стромы и местныхкровеносных сосудов.62Доказано, что активность лизосомальных ферментов и проницаемостьлизосомальных мембран играют значительную роль в патогенезе ГПЭ.
Показаноналичие достоверной корреляционной зависимости между состоянием эндометрия,общей активностью β-D-глюкуронидазы в его ткани и плазме крови. На основанииэтого предложен неинвазивный метод диагностики ГПЭ, основанный на сниженииактивности β-D-глюкуронидазы в плазме крови [69, 74].Таким образом, лизосомы — чрезвычайно важные клеточные структуры.Однако до настоящего времени остаются невыясненными механизмы их участия впатогенезе заболевания матки вовремя пре- и постменопаузы.
Нет четких единыхпредставлений об изменениях активности ферментов лизосом в плазме крови и вэндометрии, а также их взаимообусловленности.Немаловажными факторами патогенеза ГПЭ являются изменение функции«иммунного надзора», нарушение элиминации уклоняющихся в своем развитииклеток при их малигнизации. Иммунная система осуществляет контрольпролиферации и правильную дифференцировку клеток собственного организма, и,кроме того, исходя из иммунологической концепции генеза ГПЭ, определяетраспознавание и элиминацию чужеродных антигенов. Развитие ГПЭ происходитпутемформированиячастичнойилиполнойнезависимостиклонапролиферирующих клеток от контроля иммунной системы.Иммунологическим аспектам ГПЭ посвящено множество различныхисследований. Рядом исследователей показано нарушение надзорных функцийиммунной системы, регулирующих процессы пролиферации клеток. Выявленныесдвиги могут быть как наследственно обусловленными, так и развившимися приэкспрессии или мутациях соответствующих генов в течение жизни больных.
Болеетого, они выполняют регуляторную роль, что открывает возможности разработкиновыхметодовдиагностики(прогнозирования)испецифическойиммунокоррекции выявленных нарушений. Однако сведений об этом важнейшемпрогностическом и диагностическом факторе у пациенток с ГПЭ в возрастномаспекте до настоящего времени нет [83].В высокоорганизованной и гистологически гетерогенной репродуктивной63системе женщины локальные иммунные механизмы действуют совместно ссистемными. Особенностью же иммунной системы эндометрия является то, чтоона обладает собственными иммунными механизмами и находится в тесномконтакте с потоком микробного и аллергенного материала. При этом в эндометриипациенток с гистологически верифицированным аденоматозом кроме выраженнойлейкоцитарнойилимфоцитарнойинфильтрациивыявленызначительныеизменения популяционного состава лимфоцитов и клеток моноцитарномакрофагального ряда.
В литературе также имеются сведения о возникновении приГПЭ вторичного иммунодефицитного состояния, проявляющегося в снижениисодержания в периферической крови общего количества Т- и В-клеток, особенноих активной фракции, возникновении интерферонодефицитного состояния [78,110, 161].Иммунологическаядисрегуляция,характеризующаясяснижениемактивности и цитотоксичности NK-клеток и Т-лимфоцитов, увеличениемколичества и активацией макрофагов и Т-клеток, обусловленная как генетическимифакторами, так и функциональными нарушениями основных звеньев иммуннойсистемы,приводитнормальныйросткинарушениюпродукциидифференцировкуцитокинов,клетокопосредующихэндометрия.Нарушенияиммунореактивности, определяемые по содержанию эмбриотропных аутоантителв сыворотке крови, выявляются у 74% пациенток с ГПЭ и носят характергипореактивных изменений [69, 163].Все большую популярность приобретает теория о роли апоптоза(запрограммированнойпроцессов,клеточнойвозникающихвгибели)различныхвразвитиитканяхгиперпластическихматки.Достиженияфундаментальной науки, и в первую очередь молекулярной биологии, показали,что тканевой гомеостаз эндометриальной ткани обусловлен сбалансированнымипроцессами пролиферации и апоптоза, нарушение баланса между которыми можетвести к канцерогенезу в эндометрии даже при наличии нормального гормональногофона.Апоптоз представляет собой физиологический процесс гибели клеток,64направленный на поддержание клеточного гомеостаза в различных тканяхорганизма.
Возможно, что и гиперплазия, и опухолевый рост связаны сдисбалансом между пролиферацией клеток и их запрограммированной гибелью.Об этом свидетельствует все большее число исследований, согласно которымпатогенез так называемых пролиферативных заболеваний связан с угнетениеммеханизмов регуляции гибели клеток 141, 176, 183, 204.Снижение апоптоза — физиологической гибели клеток, которая происходитв тканях всего организма, в том числе органах женской репродуктивной системы —один из важных факторов развития ГПЭ. При этом апоптоз-ассоциированныепротеины, являющиеся факторами выживания клетки, обнаруживают онкогенныесвойства, так как препятствуют апоптозу.
Последний поддерживает в эндометрииклеточный гомеостаз в течение менструального цикла путем элиминации клеток изфункционального слоя и играет решающую роль в координировании функцийженскойрепродуктивнойсистемы.Приэтомнарушенияврегуляцииапоптотических процессов в эндометрии и связанные с ними патологическиеизмененияклетоксоставляютосновугиперпластическихиопухолевыхзаболеваний слизистой оболочки матки. В частности, нарушения процессовапоптоза наступают в том случае, если один из маркеров апоптоза — ген р53 —теряет свои функции, что происходит в условиях патологии и в результате чегообразуетсяегомутантныйаналог—mtр53.Положительнаяиммуногистохимическая реакция зависит только от наличия продуктов мутантноготипа гена р53, экспрессия этого белка не выявляется в нормальном эндометрии.Показано, что гипер- и неопластические процессы в слизистой оболочкематки возникают на фоне прогрессирующего снижения способности клеток капоптозу за счет изменения баланса проапоптогенных (р53) и антиапоптогенных(Вс1-2) белков.
Это приводит к уменьшению степени деградации ДНК и какследствие — к превалированию процессов пролиферации и гиперплазии 108, 114,116, 149. В частности, в гиперплазированном эндометрии снижается экспрессиямаркера Bax — протеина, участвующего в процессе апоптоза, — и вместе с темповышается уровень пролиферативной активности по показателю Ki67 102, 190,65192.При иммуногистохимическом исследовании в гиперплазированой тканиопределяется экспрессия мутировавшего р53. Koi C., Hachisuga T., Murakami M.[174] изучали выраженность пролиферативного процесса при простой гиперплазииэндометрия путем сравнения с атрофичным эндометрием, пролиферативнымэндометрием и другими формами ГПЭ.
По их данным, средний индекс протеинаKi67 — маркера пролиферативной активности (процент позитивных ядер) —составил 2,8% в неактивном (атрофичном эндометрии), 9,8% в простойгиперплазии, 12,7% в сложной гиперплазии, 10% в атипической сложнойгиперплазии. Наиболее высокая пролиферативная активность отмечалась впролиферативном эндометрии — в 23% клеток присутствовал Ki67 [94, 193, 164].Таким образом, ГПЭ — следствие целого ряда нарушений, таких какактивация провоспалительных факторов TNF (фактор некроза опухоли альфа);образование метилированных форм ферментов защитных систем клетки (GST);нарушениеэкспрессиимолекулмежклеточногоматрикса;активацияантиапоптотических систем; транскрипция фактора роста эндотелия сосудов(VEGF) и его рецепторов; активизация фактора пролиферации белка Кi67;угнетение активности естественных опухолевых супрессоров р53; активацияосновных стимуляторов клеточного роста — теломеразы и циклинзависимых киназ(CDK).1.4 Современные методы диагностикигиперпластических процессов эндометрияЗа последнее время стандартная ультразвуковая эхография превратилась врутинное исследование, которое активно используется клиницистами в качествеметода первичной и уточняющей диагностики.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
