Диссертация (1154341), страница 10
Текст из файла (страница 10)
При длительно текущем воспаленииразвивается фиброз стромы и гиалиноз волокон, из-за блокады выводных протоковв железах эпителия образуются кистозные расширения. Более того, длительныеморфологические и функциональные изменения в слизистой оболочке тела маткипри хроническом эндометрите обусловливают возможность патологическойафферентации в структуры центральной нервной системы, регулирующиедеятельность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. В свою очередьнарушения в этой системе приводят к развитию вторичной гипофункции яичников,формированиюановуляциипотипуабсолютнойилиотносительной51гиперэстрогении и, как следствие, ГПЭ 49, 55, 57, 164.Важным патогенетическим фактором развития ГПЭ является длительноемеханическое раздражение эндометрия внутриматочной спиралью.
Развивающаясяпри этом ГЭ носит характер простой железистой гиперплазии и не сопровождаетсяатипическими изменениями эндометрия [56, 66, 177. 185].В настоящее время при изучении патогенеза гормонально-зависимыхзаболеваний недостаточно оценивать только секрецию гормонов, необходимоисследование гормональных рецепторов. Проведенные исследования цитозольныхрецепторов стероидных гормонов в ткани эндометрия показали, что уровеньконцентрации рецепторов эстрогенов (ER) и рецепторов прогестерона (РR) зависитот вида патологии эндометрия.
Самый высокий уровень их концентрации отмечену больных с железистыми полипами, наименьший — у больных с аденокарциномойэндометрия [43, 44, 113, 118].Определение возможности озлокачествления ГПЭ затрудняется тем, что,несмотря на выраженные клинические симптомы данного заболевания, унекоторых пациенток отсутствуют маточные кровотечения, такие больныеостаются недообследованными и своевременно не получают лечение [90, 95, 98].Другой проблемой является сложность дифференциальной диагностики междуатипической гиперплазией и высокодифференцированной аденокарциномой [64,77, 82, 201]. Вероятность озлокачествления ГПЭ остается предметом исследованийна протяжении более половины столетия и все еще до конца не установлена.
Содной стороны, гиперпластические и пролиферативные процессы являютсяодними из главных предвестников опухолевой трансформации [4, 80, 54]. С другой— совсем необязательно, что нарушения клеточного деления приведут к развитиюрака, так, как только неконтролируемое клеточное деление есть необходимоеусловие для опухолевой трансформации и малигнизации [21, 31, 45, 47]. Однакогистогенетические механизмы развития различных повреждений эндометрия,таких как гиперплазия, полипы, аденокарцинома, до сих пор полностью неизучены.С современных позиций следует признать более правильным рассматривать52ГПЭ как результат нарушения равновесия между процессами пролиферации иапоптозаклеток,которыерегулируютсяклеточнымиивнеклеточнымикомпонентами на молекулярном уровне [35, 36, 89, 101, 188].Биологическое действие стероидных гормонов в организме женщиныобусловлено их проникновением в клетку и обязательным связыванием свнутриклеточными белками-рецепторами, а рецепторный механизм, в своюочередь, является основным и определяющим в ответе клетки-мишени на действиестероидного гормона [121, 122, 197].
При действии стероидных гормонов наклетки-мишени происходит отчетливое изменение числа рецепторов. Стероидырегулируют не только концентрацию своих собственных рецепторов, но имодулируют также концентрацию рецепторов других стероидов. Так, эстрогеныстимулируют рецепторы для прогестерона, в то время как прогестерон, какправило, понижает концентрацию рецепторов эстрогена в репродуктивном тракте.Эндометрий представляет собой сложную, многокомпонентную стероидчувствительную ткань, которая подвергается динамическим изменениям напротяжении всего менструального цикла. В течение нормального менструальногоцикла содержание в эндометрии ER и PR претерпевает значительные колебания,синхронные с изменением концентрации эстрадиола и прогестерона в общем иматочном кровотоке, в результате чего уровень ER достигает максимальныхзначений в фазу пролиферации и постепенно снижается на протяжениисекреторной фазы, а уровень PR достигает пика в раннюю фазу секреции.Характер экспрессии андрогеновых рецепторов (АR) в эндометриальныхстромальных клетках напоминает экспрессию ER, с самым высоким уровнем впролиферативную фазу, с последующим снижением уровня экспрессии всекреторную фазу цикла.
Так, во время пролиферативной фазы свыше 90%стромальных клеток окрашиваются АR-позитивно, а в начале секреторной фазыприблизительно 50% клеток, и их практически невозможно обнаружить встромальных клетках вовремя децидуализации в конце фазы секреции. Однако, вотличие от ER и PR, роль и регулирование АR в эндометрии еще недостаточноизучена.53Многочисленныеисследованиядоказывают,чтоизменениеуровняэндогенных или экзогенных андрогенов может изменить функциональноесостояние эндометрия. Например, повышение концентрации циркулирующегосвободного тестостерона и избыточная экспрессия АR были обнаружены у женщинс синдромом поликистозных яичников, ГПЭ и раком эндометрия. Механизмы,ответственные за эти андроген-зависимые изменения в функции клетокэндометрия, остаются до сих пор неисследованными.Сравнительный анализ индекса пролиферативной активности и экспрессииполовых стероидных рецепторов в последовательности от эндометриальнойгиперплазии к атипической гиперплазии и до аденокарциномы выявилпреобладание пролиферативной активности при эндометриальной гиперплазии инедостаточнуюэкспрессиюPRвстромеэндометрияприатипическойэндометриальной гиперплазии и аденокарциноме [112, 142, 180], что согласуется срезультатами другого исследования: среднее значение уровня экспрессии ERувеличивалось от пролиферации к простой ГПЭ, далее к комплексной ГПЭ, аконцентрация PR уменьшался от пролиферации к ГПЭ и к АГЭ [105, 140].
Все этоявляется следствием митогенных и мутагенных эффектов эстрадиола иобусловленонакоплениемгенетическихмутацийвсигнальныхпутяхвнегормональной регуляции синтеза стероидных гормонов. Уровень экспрессииER был одинаковым в гиперплазированном эндометрии и в эндометрии фазыпролиферации и снижался при атипической гиперплазии эндометрия иаденокарциноме [138, 198].При анализе рецепторного статуса эндометрия в зависимости от возрастаженщины было выявлено, что железистая ГПЭ в разные возрастные периоды имеетобщие молекулярные характеристики: рецепторный статус и показателипролиферативной активности клеток, что свидетельствует об универсальности еепатогенеза.
А сопутствующие гиперпластические процессы матки (аденомиоз,миома) не влияют на рецепторный статус эндометрия [154].Одни авторы выявили снижение уровня ER (р<0,05) на фоне умереннойпролиферации эндометрия при ГПЭ и полипах и максимальное снижение индекса54PR при сложной ГПЭ (р<0,05). Экспрессия рецепторов характеризуетсяпреобладанием PR относительно ER как при полипах, так и при ГПЭ (р<0,05) [133,153]. По данным другого исследования выявлено, что при полипах эндометриявыявлено значительное повышение ER и снижение PR [125, 155]. А концентрацияER в железах в 1,8 раза, а в строме в 2,5 раза ниже при ГПЭ, чем в эндометрии фазыпролиферации.
Экспрессия PR при гиперплазии и в эндометрии фазыпролиферации выявлена не была [119, 157, 174].Существует и другая теория нарушения рецепторного аппарата матки,согласно которой в эндометрии здоровых женщин содержание рецепторовэстрадиола достоверно ниже, чем при железисто-кистозной и аденоматознойгиперплазии. Данная теория была подтверждена в исследованиях рецепторовполовых стероидных гормонов радиолигандным методом; было показано, чтоуровни рецепторов половых стероидных гормонов в гиперплазированномэндометрии выше, чем в нормальном, но в среднем близки к их концентрации впролиферативную фазу менструального цикла и имеют значительный отрыв отпоказателей, характеризующих эндометрий стадии секреции 145, 195.Работы последних лет в области молекулярной биологии и генетики,показали, что в основе поддержания единства структуры и функции эндометриякак «органа» лежат механизмы, регулирующие пролиферацию, дифференцировку,трансформацию, гибель и элиминацию мертвых эпителиальных клеток.
Средивнеклеточных факторов, регулирующих эти процессы, все большее вниманиеуделяется сигналам, генерируемым при матриксклеточных взаимодействиях,главными участниками которых являются интегрины — белки межклеточныхконтактов.Такимобразом,решающеезначениеввозникновениигиперпластических заболеваний имеет не концентрация гормонов и метаболитов,не соотношение рецепторов к ним, не превалирование тех или иных факторов ростаи прочее; вполне вероятно, что эти процессы вторичны.Большинство случаев внутриматочной гиперплазии с атипией и высокийпроцент ГПЭ без атипии берут начало из единственной клетки-предшественника,возможно, в результате генетических альтераций [38, 65].55Не меньший интерес представляют новые концепции этиологии и патогенезаГПЭ, которые благодаря быстрому прогрессированию исследований частоподвергаются пересмотру.