Диссертация (1154341), страница 11
Текст из файла (страница 11)
До настоящего момента нет единой точки зренияотносительно механизмов развития ГПЭ на системном, органном, молекулярноклеточном уровнях. Наследственный полиморфизм человека составляет одну изпричинпредрасположенностикформированию,прогрессированиюилистабилизации процесса, при этом каждому заболеванию свойственна своя геннаясеть. В настоящее время описано более 60 генов (протоонкогенов), которыекодируют белки, участвующие в регуляции роста клеток, и являютсяпотенциальными индукторами опухолей [24, 68, 71, 76, 84, 126, 134].Ксенобиотики — это химические вещества, чужеродные для живыхорганизмов,неБиотрансформациявходящиевестественныйксенобиотиковпредставленабиотическийкруговорот.трехэтапнымпроцессом,включающим I фазу — активации ксенобиотиков, II фазу — нейтрализацииксенобиотиков и III фазу — выведение ксенобиотиков из организма.
Без процессовбиотрансформации эти вещества могли бы достигать токсических концентраций ивызывать нарушение биологических процессов организма в целом. Каждомучеловеку свойственна индивидуальная конфигурация генов, ответственных засинтез ферментов системы биотрансформации, и, соответственно, индивидуальнаяреакция на повреждающее действие ксенобиотиков. Причиной этих различийявляется полиморфизм соответствующих генов, представляющих огромныйинтерес для исследования.Геныбиотрансформацииксенобиотиковвовлеченывпроцессыканцерогенеза у человека из-за наличия мутантных вариантов, снижающих илиблокирующих экспрессию белковых продуктов генов.
В результате сниженияфункциональнойактивностиферментовбиотрансформацииксенобиотиковисчезает способность гена р53 останавливать клеточный цикл для совершениярепарационных процессов, что в дальнейшем приводит к повреждению клетки вканцерогенезе [114, 169]. Основным фактором, стимулирующим клетки кусиленному пролиферативному росту, является баланс гидроксипроизводных56эстрогенов. Ответственна за этот процесс монооксигеназная система печеницитохрома Р-450, в частности, ген CYP1A1, отвечающий за окисление до 2гидроксиэстрогенов, которые защищают организм от избыточного перекисногоокисления липидов и повреждения ДНК. Мутация гена CYP1A1 приводит кизбыточной пролиферативной активности клеток-мишеней [123].В обеспечении резистентности клеток к перекисному окислению липидов ипредотвращенииполомокДНКзадействованыферменты2-йфазыдетоксикации — глютатион-S-трансферазы, кодируемые геном GSTР1, дефекткоторого приводит к снижению защитных свойств клетки [134].Чем выше адгезивная способность клетки, тем сильнее выражены еепролиферативные свойства, тем весомее роль интегриновых рецепторов,кодируемыхгеномGP-IIIа,мутантныйаллелькоторогоповышаетпредрасположенность к усиленной пролиферации.Принимая во внимание мультифакторность гиперпластических процессовматки и учитывая возможную роль генетических факторов в их развитии, намибыли изучены особенности аллельного полиморфизма генов детоксикации(CYP1A1, GSTP1) и гена межклеточных взаимодействий – GP-IIIа.
Наследственныйполиморфизм человека составляет одну из причин предрасположенности кформированию, прогрессированию или стабилизации заболевания, при этомкаждому заболеванию свойственна своя генная сеть. Генная сеть пролиферативныхзаболеваний органов репродуктивной системы многообразна и включает в себя,помимо прочих, гены детоксикации и гены межклеточных взаимодействий.Репротоксические эффекты ксенобиотиков возможны за счет конкурентногосвязывания с рецепторами половых стероидов, что дает основание считать ихэндокринными «нарушителями» с гормоноподобными свойствами (эстрогеннымииантиандрогенными).Структурноесходствосэстрогенамипозволяетксенобиотикам изменять активность различных ферментов — цитохромов 1А1 и1В1 и индуцировать образование катехолэстрогенов: 2-гидроксиэстрона —антимитогена и 16a-гидроксиэстрона — агониста эстрогена с “агрессивнымисвойствами”.
Вариант гидроксилирования эстрогенов генетически предопределен.57Причем, мутация в гене CYP 1A1 приводит к избыточной пролиферативнойактивности. Кроме того, дефект ферментов системы детоксикации, CYP 1A1 иGSTP1, кодируемых одноименными генами, влечет за собой сниженнуюинактивацию токсических метаболитов, итогом которой является оксидативныйстресс.К ферментам I фазы детоксикации относится CYP1A1 — представительсуперсемейства цитохрома Р-450, при участии которого образуются 2гидроксиэстрогены,являющиесяобладающиеантиоксидантами,слабымпролиферативнымзащищающимиорганизмотдействием,перикисногоокисления липидов и повреждения ДНК [86, 134].
CYP1A1 является членомсемейства CYP1 и участвует в метаболизме огромного количества ксенобиотиков,а также эндогенных субстратов. Частота аллелей полиморфизма гена CYP1A1 впопуляции (в штате Харьяна Северной Индии): M1 (MspI) — 29,65%, m2 (MspIАА) Ile462Val — 24,85%. В процессе I фазы детоксикации происходит образованиеактивных промежуточных электрофильных метаболитов, которые превращаются вводорастворимые, нетоксические производные под действием системы ферментовII фазы и выводятся из организма [150, 173].В ряде исследований была продемонстрирована ассоциация генетическихполиморфизмов матричных металлопротеиназ и различных опухолей.
Присутствие2G полиморфизма гена MMP-1 может быть одним из факторов риска развитияи/илипрогрессииметаллопротеиназыэндометриальнойсчитаютсякарциномы,основнымитакмолекулами,какматриксныеспособствующимиметастазированию раковых клеток.В патогенезе развития ГПЭ значительная роль принадлежит изменениюактивности лизосомного аппарата эндометрия и, в частности, состояниялизосомных мембран. Лизосомы представляют собой внутриклеточные органеллы,снабженные большим набором гидролитических ферментов и окруженныебелково-липидной мембраной.
С функцией лизосом связаны иммунные игормонозависимые процессы в организме. Нарушение процессов, регулирующихфункцию лизосом, ведет к развитию разнообразных патологических процессов.58При непосредственном участии лизосомальных ферментов осуществляютсяпроцессы программированной клеточной гибели, механизм которых лежит воснове многих заболеваний. При увеличении лабильности мембран лизосомвозрастает апоптотическая активность, что дает основание считать ГПЭзаболеваниями, связанными с ингибицией апоптоза [54].Глютатион-S-трансферазы (GST) относятся к семейству изоферментов,контролирующих конъюгацию различных электрофильных соединений, включаяканцерогены и цитотоксические лекарства, с восстановленным глютатионом.Благодаря каталитической активности и способности к связыванию они участвуютв механизмах защиты клеток от повреждающего действия ксенобиотиков иэндогенных субстанций. Глютатион-S-трансферазы катализируют взаимодействиеглютамата с электрофильными атомами азота, углерода, серы, кислорода иотвечают за конъюгацию сульфгидрильной группы с молекулами ксенобиотиков.Генетическийполиморфизмглютатион-S-трансферазыР1(GSTР1),обусловленный заменой нуклеотидов в 313 и 314 положениях ТР1, приводит кпоявлению четырех функционально различных форм фермента [100, 102].
Для генаGSTР1 описано 4 аллельных варианта: А — Ile105/Ala114, B — Val105/Ala114, C —Val105/Val114, D — Ile105/Val114. Аллель А считается благоприятным(способствует снижению пролиферации и защите клеток от апоптоза), мутантныеB и D кодируют функционально менее активные формы фермента (активностьснижается в 3-4 раза), носительство мутантного аллеля С не оказывает влияния наклеточную пролиферацию и может быть протективным по отношению к апоптозу[111, 129].Таким образом, индивидуумы, имеющие функционально неполноценныеаллелигеновбиотрансформацииксенобиотиков,могутоказатьсяболеечувствительными к действию повреждающих факторов.
Вследствие этогоцелесообразно оценить полиморфизм генов ферментов I и II фазы детоксикацииксенобиотиков в качестве маркеров гиперпластических заболеваний эндометрия.Перспективность данных исследований для уточнения аспектов патогенезауказанных многофакторных заболеваний обусловлена отсутствием достоверных59данных в отношении гидроксиметаболитов эстрогенов в генезе пролиферативныхзаболеваний эндометрия и молочных желез, также неоднозначна роль и агентовэкзогенного происхождения. В большинстве случаев ферменты синтеза иметаболизма эстрогенов находятся в основе развития ГПЭ, а также в процессахинициации и поддержания роста злокачественных опухолей эндометрия.
Поэтомуможно предполагать, что полиморфные варианты генов, кодирующие ферментыметаболизма эстрогенов, могут быть ассоциированы с риском гормонозависимыхопухолей женских половых органов [42, 162].Семейство интегриновых рецепторов клеточной адгезии регулируетразнообразные клеточные функции и имеет решающее значение для инициации,прогрессии и метастазирования солидных опухолей [137, 203].
Группа этихрецепторов играет важную роль в миграции и инвазии через ремоделированиевнеклеточногоматрикса[131,Эти182].структурыобеспечиваютфункционирование широкого диапазона сигнальных путей от внеклеточногоматрикса к цитоскелету, и активность специфических генов, реализующихконтроль гибели клеток и их жизнедеятельности [128]. Установлена вовлеченностьинтегринов в ряде физиологических и патофизиологических процессов: вэмбриогенезе, морфогенезе, прогрессии и метастазировании опухолей, ангиогенезеи лимфангиогенезе [127]. Участие интегринов в процессах клеточной гибелиосуществляется за счет их влияния на экспрессию специфических генов [144], астимуляция апоптоза возможна посредством увеличения уровня соответствующихинтегриновых рецепторов [171]. Нарушение процессов апоптоза играет ключевуюрольвразвитииГПЭ,гиперплазированныхтканейзапускаетзлокачественнуюэндометрия,инициируеттрансформациюразвитиеракаиметастазирование опухоли [5, 109, 179, 181].Таким образом, для расширения представлений о патогенетических аспектахГПЭ целесообразно оценить роль запрограммированной клеточной гибели в генезеэтихзаболеванийпосредствомизучениягенов,кодирующихсемействаинтегриновых рецепторов.
Ген GP-IIIa представлен двумя аллельными формами:PLAI и PLAII. PL-AII является мутантным, его присутствие в генотипе приводит к60замене лейцина на пролин в позиции 33β3 субъединицы интегрина. В популяциичастота носительства данных аллелей равна соответственно 85,5% для PL-AI и14,5% для PL-AII [189].В работе Павловой Е.А. (2013) была оценена роль полиморфизма гена GPIIIa в генезе гиперпластических заболеваний матки и молочных желез [46]. Быловыявлено, что носительство аллеля PL-AI ассоциировано с риском развития какизолированного аденомиоза, так и его сочетания с локализованными формамидоброкачественных дисплазий молочных желез (ДДМЖ) в 100%. Гомозиготный поаллелю PL-AI генотип гена GP-IIIa является генетическим фактором рискаразвития миомы матки и фиброаденом (100%).