Диссертация (1154305), страница 23
Текст из файла (страница 23)
В основной группе коррекция доз вальпроевой кислоты проводилась вслучае развития НР, при выявлении токсических концентраций вальпроевойкислоты на основании результатов ТЛМ, а в случае выявления медленныхметаболизаторов проводилось более медленное титрование доз вальпроевойкислоты. В контрольной группе коррекция доз вальпроатов проводиласьэмпирически согласно инструкции (Рисунок 15).139Рисунок 15 – Тактика ведения пациентов основной и контрольной группВсем пациентам основной группы проведено определение носительстваполиморфных аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3. Частота проведенияТЛМ зависела от выявленного типа метаболизатора: в группе экстенсивныхметаболизаторов (CYP2C9*1/*1) ТЛМ вальпроевой кислоты проводился 2 раза вгод, в группе медленных метаболизаторов (CYP2C9*1/*2 или CYP2C9*1/*3) 4 раз вгод, в группе сверхмедленных метаболизаторов (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3,CYP2C9*2/*3) – 6 раз в год.
На основании полученных результатов проводиласькоррекция суточной дозы вальпроатов: снижение при развитии токсическихконцентраций, снижение темпа наращивания у медленных метаболизаторов.Подбор доз вальпроатов на основании ТЛМ привел к тому, что в группереспространенных метаболизаторов средняя суточная доза вальпроатов составляла1 250±105 мг, в группе медленных метаболизаторов 900±84 мг, в группесверхмедленных метаболизаторов 600±55 мг. В контрольной группе все пациентыполучали вальпроаты в среднем в дозе 1 250±124 мг в сутки. Оценка частотырегистрацииНРупациентовосновнойгруппыпослепроведенияперсонализированного подбора доз показал, что доля пациентов с НР сократилась140от 59,28 % (99/167) до 10,78 % (18/167), что статистически значимо ниже(χ2 = 16,78; р < 0,05) по сравнению с контрольной группой, в которой на фонеэмпирической тактики дозирования вальпроатов снижение доли пациентов с НРотмечалось от 100% (96/96) до 37,5 % (36/96) (Таблица 34).Таблица 34 – Сравнительная безопасность персонализированного итрадиционного ведения пациентов с эпилепсиейОсновная группа (n=167)ЭкстенсивМедленныеныеметаболизаметаболизаторыторыCYP2C9*1/*2,CYP2C9*1/*1 CYP2C9*1/*3КоличествоФГисследованийКоличествоТЛМСредняясуточная дозавальпроатов,мгДоляпациентов,имеющих НРдо началаисследованияДоляпациентов,имеющих НРпослекоррекции дозВКСверхмедленныеметаболизаторыCYP2C9*2/*2CYP2C9*3/*3CYP2C9*2/*3Контроль-наягруппа(n=96)1110461201 250±105900±84600±551 250±12499 человек(59,28%)100%18 человек(10,78%)*36человек(37,5%)Таким образом, полученные данные о более высокой безопасности тактикиведенияпациентовсэпилепсией,основаннойнарезультатах141фармакогенетического тестирования и ТЛМ, явились основанием для разработки вНЦ УК алгоритма персонализированного назначения препаратов вальпроевойкислоты на основании учета носительства полиморфизмов гена CYP2C9изофермента 2С9 цитохрома Р450 печени и результатов ТЛМ.
Отличительнойособенностьюалгоритмаявляетсяпроведениефармакогенетическоготестирования всем пациентам перед назначением препаратов вальпроевой кислотыс выделением отдельных этапов (шагов) для оптимизации терапевтическогоменеджмента рассматриваемой категории пациентов.3.5.2Алгоритмперсонализированногоназначенияпрепаратоввальпроевой кислотыАлгоритм персонализированного назначения препаратов вальпроевойкислоты представлен на Рисунок 16-Рисунок 19.Началом работы по алгоритму (Рисунок 16) является установление диагнозаэпилепсии на первичном приеме врача-невролога и исключение противопоказанийдля назначения препаратов вальпроевой кислоты, таких как повышеннаячувствительность к вальпроату, дивальпроату, вальпромиду или какому-либо изкомпонентов вальпроатов; острый и хронический гепатит; тяжелые нарушенияфункциипечениилиподжелудочнойжелезы;печеночнаяпорфирия;установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерногогена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), напримерсиндром Альперса-Хуттенлохера; пациенты с установленными нарушениямицикла мочевины; комбинация с мефлохином или с препаратами зверобояпродырявленного [29], исключается прием ЛП, повышающих ферментативнуюактивность печени или нарушающих всасывание ПЭП в кишечнике (Таблица 4).После установления диагноза эпилепсии и принятия решения о назначениивальпроатов, всем пациентам проводится определение носительства ОНПCYP2C9*2 и CYP2C9*3.На повторном приеме проводится интерпретация полученного результата иназначение препаратов вальпроевой кислоты, стартовая доза которых зависит от142гомо – или гетерозиготного носительства выявленных ОНП гена CYP2C9:экстенсивным метаболизаторам (генотип CYP2C9*1/*1) назначается среднетерапевтическая доза вальпроатов; медленным метаболизаторам (гетерозиготныегенотипы CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) назначаются вальпроаты в дозе на 25 %30 %ниже(гомозиготныесреднетерапевтической;генотипыуCYP2C9*2/*2,сверхмедленныхCYP2C9*3/*3метаболизаторовиликомпаунд-гетерозиготный генотип CYP2C9*2/*3) доза вальпроатов снижена на 50%.
Темптитрования суточной дозы вальпроатов также зависит от выявленных ОНП генаCYP2C9: экстенсивные метаболизаторы – 1 раз в 3 дня, медленные метаболизаторы– 1 раз в неделю, сверхмедленные метаболизаторы – 1 раз в 2 недели. Пациентамназначаетсядатаследующего(повторного)приема:экстенсивнымметаболизаторам – через 6 месяцев, медленным метаболизаторам – через 3 месяца,а сверхмедленным метаболизаторам – через 2 месяца. Все пациенты перед визитомк врачу должны провести ТЛМ вальпроевой кислоты (Рисунок 16).Дальнейшая тактика ведения пациентов зависит от полученных результатовТЛМ, клинической эффективности и наличия НР на фоне лечения препаратамивальпроевой кислоты за прошедший период.143Рисунок 16 – Алгоритм персонализированного назначения препаратоввальпроевой кислоты (начало процесса)Сокращение: ВК – вальпроевая кислота.144У пациентов с результатом ТЛМ вальпроевой кислоты в пределахтерапевтического коридора (50-100 мкг/мл) (Рисунок 17):В случае развития положительной клинико-электроэнцефалографическойдинамики на фоне лечения и отсутствием НР лечение продолжается в прежнейдозе.В случае развития положительной клинико-электроэнцефалографическойдинамики на фоне лечения и развитием НР проводится назначение препаратов Lкарнитина и урсодезоксихолевой кислоты на 1 месяц.
Снижение дозы вальпроатовна 25 % проводится у пациентов с такими НР, как аггравация припадков,тромбоцитопения, гепатопатия, выраженная алопеция и тремор рук, значительныйрост массы тела. У пациентов с такими НР, как ониходистрофия, негрубый треморрук и негрубая алопеция, незначительный рост массы тела терапия продолжается впрежней дозе по согласованию с пациентом.Вслучаеотсутствияклинико-электроэнцефалографическогоэффекталечения вальпроатами и развития НР проводится отмена вальпроатов и выбордругого ПЭП. Всем пациентам этой группы проводится назначение препаратов Lкарнитина и урсодезоксихолевой кислоты на 1 месяц.В случае отсутствия эффекта лечения вальпроатами, при отсутствии НР посогласованию с пациентами терапия может быть продолжена с повышением дозына 25 % с сохранением темпа титрования дозы в зависимости от индивидуальногофармакогенетического профиля пациента.145Рисунок 17 – Алгоритм персонализированного назначения препаратоввальпроевой кислоты (продолжение).146Пациентам с уровнем вальпроевой кислоты ниже терапевтического (менее 50мкг/мл) по результатам ТЛМ проводится оценка комплаентности к соблюдениюрежима дозирования и схемы приема ПЭП (Рисунок 18).В случае низкой комплаентности пациента проводится повышениемотивации к приему ПЭП, прием вальпроратов продолжается в прежней дозе.Рисунок 18 – Алгоритм персонализированного назначения препаратоввальпроевой кислоты (продолжение)В случае соблюдения пациентом рекомендаций по приему вальпроатов,исключается прием ЛП, повышающих ферментативную активность печени или147нарушающих всасывание ПЭП в кишечнике, решается вопрос о дополнительномфармакогенетическомобследованиидляисключенияпрофиля«быстрыйметаболизатор», доза вальпроатов увеличивается на 25% с сохранением темпатитрования дозы в зависимости от индивидуального фармакогенетическогопрофиля пациента.Пациентам с токсическим уровнем вальпроевой кислоты (выше 100 мкг/мл)по результатам ТЛМ проводится назначение препаратов L-карнитина иурсодезоксихолевой кислоты на 1 месяц (Рисунок 19).В случае наличия положительной клинико-электроэнцефалографическойдинамики на фоне лечения и отсутствии НР, доза вальпроатов снижается на 25 %.В случае наличия положительной клинико-электроэнцефалографическойдинамики на фоне лечения и развития НР, снижение дозы вальпроатов на 50 %проводится у пациентов с такими НР, как аггравация эпилептических припадков,тромбоцитопения, гепатопатия, грубая алопеция и тремор рук, значительный ростмассы тела.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
