Автореферат (1154304)
Текст из файла
На правах рукописиБОЧАНОВА ЕЛЕНА НИКОЛАЕВНАОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЭПИЛЕПСИИНА ОСНОВЕ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОГО ПОДХОДАК ОЦЕНКЕ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ14.03.06 – фармакология, клиническая фармакологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМосква 20182Работа выполнена на базе кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологииИнститута последипломного образования Федерального государственного бюджетногообразовательного учреждения высшего образования "Красноярский государственныймедицинский университет имени профессора В.Ф.Войно-Ясенецкого" Министерстваздравоохранения Российской ФедерацииНаучные консультанты:доктор медицинских наук, профессорЗырянов Сергей Кенсариновичдоктор медицинских наук, профессорШнайдер Наталья АлексеевнаОфициальные оппоненты:член-корреспондент РАН, доктор медицинскихнаук, профессор, заведующий кафедройклинической фармакологии с курсом институтапоследипломного образования ФГБОУ ВО«Ярославский государственный медицинскийуниверситет» Министерства здравоохраненияРоссийской Федерации,доктор медицинских наук, профессор,профессор кафедры клинической фармакологии ипропедевтики внутренних болезней ФГАБОУ ВО«Первый Московский государственныймедицинский университет им.
И.М. Сеченова»Министерства здравоохранения РоссийскойФедерациидоктор медицинских наук, профессор,профессор кафедры нервных болезней лечебногофакультета ФГБОУ ВО «Московскийгосударственный медико–стоматологическийуниверситет имени А.И. Евдокимова» МЗ РФХохлов Александр ЛеонидовичЖуравлева Марина ВладимировнаВласов Павел НиколаевичВедущая организация: ФГБ ОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственныймедицинский университет им.
акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохраненияРоссийской ФедерацииЗащита состоится «26» апреля 2017 г. в 13 часов на заседании диссертационного советаД212.203.18 при ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (117292, Москва,ул. Вавилова, д. 61, ГБУЗ «ГКБ им. В.В. Виноградова ДЗМ»).С диссертацией можно ознакомиться в УНИБЦ (Научная библиотека) ФГАОУ ВО«Российский университет дружбы народов» (117198, Москва, ул.
Миклухо-Маклая, 6)Автореферат разослан «___» __________ 2018 г.Ученый секретарьдиссертационного совета Д 212.203.18доктор медицинских наук, профессорКиякбаев Г. К.3ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность проблемыПроблема безопасности противоэпилептической терапии в связи сдлительностьюлеченияинеобходимостьюрегулярногоприемапротивоэпилептических препаратов (ПЭП) является чрезвычайно значимой[Одинцова Г.В. и соавт., 2012; Chateauvieux S.
et al., 2010]. Нежелательныереакции (НР) могут перевешивать любой положительный эффект терапии,связанный с редукцией припадков [Воронкова К.В. и соавт., 2010; Kale R.,2002]. НР могут снижать качество жизни пациента, а иногда и вызыватьсерьезные социальные (например, распад семьи) и новые медицинские(депрессию, нервную анорексию и др.) проблемы и, соответственно,приводитькдополнительнымфинансовымзатратам,связаннымснеэффективностью лечения, развитием осложнений и необходимостьюназначения других лекарственных препаратов (ЛП) или методов терапии какдля лечения основного заболевания, так и коррекции НР [Абаимов Д.А.
исоавт., 2013]. На метаболизм ПЭП может влиять полиморфизм генов CYP2C9,CYP2C19, CYP3А4 изоферментов цитохрома Р450 печени [Кукес В.Г. и соавт.,2008]. Однако персонализированный подход к профилактике НР у пациентов,страдающих эпилепсией, с учетом индивидуальных фармакогенетическихособенностей, внедрен лишь в отдельных регионах Российской Федерации(РФ) [Гузева В.И. и соавт., 2013; Шнайдер Н.А. и соавт., 2016].Вальпроевая кислота (ВК) и ее производные широко используются вкачестве противоэпилептического средства более полувека [Chateauvieux S. etal., 2010].
Преимуществом ВК является широта терапевтического действия,отсутствие индуцирующего действия на активность ферментов печени,возможность применения у пациентов различных возрастных категорий.Среди ограничений к применению ВК особого внимания требуют женщиныдетородного возраста в связи с риском развития тератогенного эффекта.4[Карлов В.А., 2010]. Информация о реальной частоте развития НР ПЭПнеобходима для оценки соотношения «польза – риск» и принятия решений отактикедальнейшегопримененияПЭПвклиническойпрактике.Исследования по изучению роли полиморфизмов генов, кодирующихизоферменты CYP 450 печени, участвующих в метаболизме ВК показали, чтоосновным является изофермент CYP2C9 [Kiang T.K.
et al., 2006]. Частотавстречаемости медленных метаболизаторов по CYP2C9 вариабельна и зависитот этнической принадлежности пациента [Дмитренко Д.В. и соавт., 2015;Сычев Д.А. и соавт., 2007; Shnayder N. et al., 2014].С учетом многонационального состава населения Красноярского края,необходимоизучениерегиональныхособенностейвстречаемостиполиморфных аллельных вариантов генов, ответственных за метаболизмПЭП,ихвлиянияперсонализированныхиндивидуальныеначастотуразвитиятерапевтическихособенностипациентаНРдлястратегий,иразработкиучитывающихоптимизацииподходовфармакотерапии эпилепсии.Цель исследованияОптимизацияфармакотерапииэпилепсиинаосновеперсонализированного подхода к оценке нежелательных реакций напротивоэпилептические лекарственные препараты различных поколений.Задачи исследования1.Изучитьструктурупотребленияичастотуназначенияпротивоэпилептических препаратов пациентам, страдающим эпилепсией, вКрасноярском крае.2.Изучить знания врачей – неврологов Красноярского края о системефармаконадзора.3.Изучить частоту возникновения и структуру нежелательныхреакций противоэпилептических препаратов различных поколений, в том5числе в зависимости от носительства однонуклеотидных полиморфизмов(ОНП) гена CYP2C9, по данным Неврологического центра эпилептологиии,нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники КрасГМУ(далее – НЦ УК).4.Изучить частоту носительства ОНП гена CYP2C9 у пациентов,страдающих эпилепсией, в разных этнических группах в Восточной и СевероВосточной Сибири.5.Изучить зависимость частоты развития нежелательных реакций итоксического уровня вальпроевой кислоты в крови (более 100 мкг/мл) отналичия носительства ОНП гена CYP2C9.6.Сравнить безопасность противоэпилептической терапии напримере препаратов вальпроевой кислоты, назначаемых по стандартной схемеи на основе персонализированного подхода.7.РазработатьивнедритьвпрактическоездравоохранениеКрасноярского края алгоритм персонализированного назначения препаратоввальпроевой кислоты пациентам, страдающим эпилепсией в зависимости оттипа носительства ОНП гена CYP2C9, провести его фармакоэкономическуюоценку.Научная новизнаВпервые на основе количественной оценки потребления ПЭП сиспользованием методологии АТС/DDD (Anatomical Therapeutic Chemicalclassification/DefinedDailyDose),установленопреимущественноепотребление препаратов вальпроевой кислоты на уровне региона.Впервые изучены знания врачей Красноярского края в областифармаконадзора и их отношение к проблеме регистрации НР.Впервые в Красноярском крае изучена частота встречаемости иустановлена структура НР ПЭП различных поколений, возрастные игендерныеаспектыбезопасностипротивоэпилептическойтерапии.Установлена связь риска развития НР и гетеро и гомозиготного носительства6полиморфизмов CYP2C9*2 и/или CYP2C9*3 гена CYP2C9, кодирующегоизофермент 2С9 цитохрома Р450 печени и кумуляции вальпроевой кислоты вкрови более 100 мкг/мл у пациентов, принимающих вальпроаты.Впервые изучено носительство ОНП гена CYP2C9 у пациентов,страдающих эпилепсией, в этнических группах русских, якутов и тувинцев,проживающих в Восточной и Северо-Восточной Сибири.Впервые разработан и внедрен в практическое здравоохраненияКрасноярского края алгоритм персонализированного назначения препаратоввальпроевой кислоты пациентам, страдающим эпилепсией, проведенасравнительная оценка безопасности применения вальпроатов, назначенныхтрадиционным и персонализированным способом.Установлено,чтоперсонализированногопациентам,внедрениеназначениястрадающимвКрасноярскомпрепаратовэпилепсией,накраеалгоритмавальпроевойоснованиикислотырезультатовфармакогенетического тестирования и терапевтического лекарственногомониторинга вальпроевой кислоты, фармакоэкономически обоснованно.Практическая значимостьПолученные данные о структуре НР ПЭП и их связи с носительствомполиморфных аллельных вариантов изофермента 2С9 цитохрома Р450 печениу больных, страдающих эпилепсией, послужили основой для разработкирекомендаций по персонализированному подходу к оценке безопасности иэффективности ПЭП.
С использованием фармакогенетических технологий итерапевтическоголекарственногомониторингареализованалгоритминдивидуального подбора дозы ПЭП (на примере препаратов вальпроевойкислоты) и профилактики НР, включая ПЭП-индуцированную энцефалопатиюи аггравацию припадков. Персонализированный подход к применениюпрепаратоввальпроевойкислотынаоснованииучетаносительстваполиморфизмов гена СYР2С9 позволяет повысить безопасность проводимой7терапии за счет снижения частоты развития НР более чем в 5 раз. С цельюкоррекцииНРпредложеноназначениепрепаратовL-карнитинаиурсодезоксихолевой кислоты.Доказано, что внедрение технологий лечения эпилепсии, повышающихбезопасность применения ПЭП, не требует дополнительных затрат.Выявление более высокой частоты носительства ОНП гена CYP2C9 урусских пациентов, страдающих эпилепсией, проживающих на территорииКрасноярского края, по сравнению с якутами и тувинцами, служитобоснованием широкого внедрения фармакогенетического тестирования вклиническую практику неврологов – эпилептологов Красноярского края,население которого, по данным переписи населения 2010 года, состоит из лицрусской национальности на 88,07 %.Полученные данные о низкой информированности врачей – неврологов,как и врачей других специальностей, Красноярского края по вопросамфармаконадзора послужили основой для разработки рекомендаций по порядкуоформленияирегистрациинежелательныхпобочныхреакцийпротивоэпилептических препаратов.Впервые в Красноярском крае был организован консультативный приемврача – клинического фармаколога на базе НЦ УК для больных эпилепсией, сразработкой фармакогенетического паспорта больного эпилепсией и картымежлекарственноговзаимодействиянаоснованиииндивидуальногофармакогенетического профиля пациента с дальнейшей их передачей вмедицинские организации по месту жительства или прикрепления пациентов.Практическая ценность работы подтверждена разработкой и внедрениемрезультатов исследования в практическое здравоохранение на городском,краевом и межрегиональном уровнях (Красноярский край, Санкт – Петербург,Самарская область, Забайкальский край, Иркутская область).8Положения, выносимые на защиту1.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
