Автореферат (1154304), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Структура и частота развития НР при приеме вальпроатовКарбамазепин. НР зарегистрированы в 25,9 % случаев. НР относилиськ типу А в 96,41 % случаев, к типу В – 3,59 %. Причинно-следственная связьмежду приемом карбамазепина и развитием НР оценивалась как «вероятная»(26/65; 40%), «возможная» (342/65; 52,31%), «определенная» (5/65; 7,69%).С наибольшей частотой зарегистрированы НР со стороны ЦНС (рис.
4).21Рисунок 4 – Структура и частота развития НР при приеме карбамазепинаОкскарбазепин.Частота развитияНРсоставила27,78 %.НРотносились к типу А в 95,41 % случаев, к типу В – 4,59 %. Причинноследственная связь между приемом окскарбазепина и развитием НРоценивалась как «вероятная» (29/30; 96,7%), «возможная» (1/30; 3,3%).Статистически значимой разницы между частотой развития НР на фонеприема окскарбазепина и окскарбазепина не выявлено (р > 0,05) (табл. 3).Таблица 3 – Сравнение частоты развития НР карбамазепина иокскарбазепинаНРПЭПВсего,чел.абс.%Карбамазепин2516525,9Окскарбазепин10830χ2р0,080,778127,78При этом, сравнение структуры НР карбамазепина и окскарбазепинавыявило статистически значимое снижение развития атаксии на фонеприменения окскарбазепина (р < 0,05) (табл.
4). Напротив, частота аггравацииэпилептических припадков была статистически значимо выше на фонеприменения окскарбазепина (р < 0,05).Таблица 4 – Сравнение частоты развития НР карбамазепина иокскарбазепина22НРСонливостьАтаксияГоловокружениеДерматитАггравацияНарушенияритма сердцаДиплопияЭнцефалопатияКарбамазепин(n=251)Абс.%135,18124,78Окскарбазепин(n=109)Абс.%43,6700,0010973,983,592,792591,834,598,267732,792,791,205104,590,920,00χ2р0,355,141,030,164,80,55290,02340,31070,66460,02850,710,39991,181,30,27730,2546Топирамат. В целом, частота регистрации НР составляет 43,64%. НРотносились к типу А в 98,18% случаев, к типу В – 1,82%. Причинноследственная связь между приемом топирамата и развитием НР оцениваласькак «вероятная» (63/72; 87,5%), «возможная» (9/72; 12,5%).
Наиболее часторегистрировались НР со стороны ЦНС (рис. 5): когнитивные нарушения(14/165; 8,48 %), аггравация припадков, энцефалопатия и височный синдромЛандольта зарегистрированы с одинаковой частотой (по 6/165; 3,64 %каждый), головокружение (2/165; 1,21 %). Со стороны психо – эмоциональнойсферыНРзарегистрированыу6,67 %пациентов:эмоциональныерасстройства и депрессия (8/165; 4,85 %), раздражительность, агрессия инепослушание (3/165; 1,82 %).Рисунок 5 – Структура и частота развития НР на фоне приема топирамата23Леветирацетам.
Частота регистрации НР составила 36,91 %. НРотносились к типу А в 100 % случаев. Причинно-следственная связь междуприемом леветирацетама и развитием НР оценивалась как «вероятная» (46/55;83,64%), «возможная» (7/55; 12,73%), «определенная» (2/55; 3,63%). Вструктуре НР наиболее часто зарегистрированы НР со стороны ЦНС:аггравация припадков эпилепсии (21/149; 14,09 %), гипервозбудимость(11/149; 7,38 %), сонливость (6/149; 4,03 %), зрительные галлюцинации (3/149;2,01 %),когнитивныенарушения(2/149;1,34 %).Состороныпсихоэмоциональной сферы НР зарегистрированы у 12,75 % пациентов:раздражительность и агрессия (16/149; 10,74 %), эмоциональные расстройстваи депрессии (3/149; 2,01 %) (рис.
6).Рисунок 6 – Частота развития НР на фоне приема леветирацетамаЛамотриджин. Анализ сведений о 85 пациентах, получающихламотриджин показал, что НР зарегистрированы у 21 пациента (24,71 %). НРотносились к типу А в 88,24 % случаев, к типу В – 11,76 %. Причинноследственная связь между приемом ламотриджина и развитием НРоценивалась как «вероятная» (18/21; 85,71%), «возможная» (3/21; 14,29%).
Вструктуре НР наиболее часто зарегистрированы НР со стороны со стороныкожи в виде дерматита (11, 76%) (рис. 7).Рисунок 7. Частота развития НПР на фоне приема ламотриджина24Лакосамид.Количествопациентов,получающихлакосамид,висследуемой выборке было невелико, всего 16 человек. Из них развитие НРзарегистрировано у 8 пациентов, что составляет 50%. Нарушения ритма сердцав виде синусовой брадиаритмии и аггравация припадков встречалась содинаковой частотой (по 2/16; 12,5 %). Диспепсия, гипонатриемия, гипотонияи диплопия зарегистрированы по одному случаю каждый (по 1/16; 6,25 %).Причинно-следственная связь между приемом лакосамида и развитием НР вовсех случаях оценивалась как «вероятная» (8/8; 100%).Оценка влияния ПЭП на различные органы и системы показала, чтоожирение и НР со стороны желудочно – кишечного тракта статистическизначимо чаще развивались при приеме вальпроатов (р < 0,05).
Кожная сыпь(НР «дерматит») наиболее часто зарегистрирована при приеме ламотриджина(10/85; 11,76 %) (р < 0,05). Когнитивные расстройства статистически значимочаще регистрировались на фоне приема топирамата (14/165; 8,48%) (р < 0,05).Психоэмоциональныенарушениястатистическизначимочащезарегистрированы у пациентов, получающих леветирацетам (30/149; 20,13%)(р < 0,05).Такимобразом,вструктуревальпроат-индуцированныхНРпреобладали ожирение, алопеция и желудочно-кишечные расстройства, а вструктуре ПЭП при приеме III поколения преобладали когнитивные и психоэмоциональные нарушения (рис.8).25Рисунок 8 – Структура НР ПЭПСокращения: ВК – вальпроевая кислота; КМЗ – карбамазепин; ТПМ –топирамат; ОКС – окскарбазепин; ЛЕВ – леветирацетам; ЛТД –ламотриджин; ЭТС – этосуксимид; ЛКМ – лакосамид.Аггравация эпилептических припадков была зарегистрирована у93пациентов,чтосоставило7,96 %отобщегоколичествапроанализированных случаев. При этом у детей аггравация встречаласьстатистически значимо чаще, чем у взрослых – 13,77 % против 5,9 %соответственно (р < 0,05), что является тревожным с клинической точкизрения явлением.
С одной стороны, учащение припадков у детей можетприводить к речевому и психомоторному регрессу. С другой стороны,учащение припадков является частой причиной необоснованного назначениядополнительного ПЭП или наращивания дозы ранее принимаемых ПЭП.На фоне приема ПЭП II поколения частота аггравации была невысокой истатистически значимо не отличалась среди пациентов, принимающих ВК(5,28 %)посравнениюспациентами,принимающимипрепаратыкарбамазепина (3,19 %), (р > 0,05).
Частота аггравации на фоне приематопирамата и ламотриджина (4,24 % и 3,53 % соответственно) быланаименьшей в группе ПЭП III поколения и статистически не отличалась отчастоты развития аггравации на фоне приема ВК (р > 0,05). Наибольшая26частота аггравации выявлена на фоне приема ПЭП III поколения –леветирацетама и окскарбазепина (15,44 % и 12,04 % соответственно), чтостатистически значимо выше таковой на фоне приема ВК (5,28 %) (р < 0,05).Анализ безопасности и частоты развития НР не выявил достоверногопреимущества ПЭП III поколения по сравнению с ПЭП II поколения.Существенные отличия наблюдаются в структуре выявленных НР. Посравнению с ПЭП II поколения, для ПЭП III поколения наиболее характерныНР со стороны психо-эмоциональной сферы (агрессивность, депрессия,гипервозбудимость).
Аггравация эпилептических припадков возможна нафоне приема ПЭП любого поколения, однако частота случаев аггравации нафоне приема леветирацетама и окскарбазепина статистически значимо выше,чем при приеме ВК.4.Изучение носительства однонуклеотидных полиморфизмов генаCYP2C9 у пациентов, страдающих эпилепсией, в разных этническихгруппах в Восточной и Северо-Восточной СибириГомозиготный генотип CYP2C9*1/*1 доминировал во всех группах, приэтом чаще он встречался у якутов (88,9 %) и тувинцев (81,3 %) в сравнении срусскими (62,5 %). Гетерозиготные генотипы CYP2C9*1/*2 и CYP2C9*1/*3преобладали в группе русских (17,5% и 15,0% соответственно) в сравнении сякутами (7,4 % и 3,7 % соответственно) и тувинцами (6,2 % и 12,5 %соответственно). Гомозиготное носительство аллеля CYP2C9*2 выявленотолько в группе русских с процентным соотношением 2,5 %, а гомозиготноеносительство мутантного аллеля CYP2C9*3 не зарегистрировано ни в однойизизучаемыхэтническихгрупп.Компаунд-гетерозигота(генотипCYP2C9*2/*3) встречалась только среди русских с частотой 2,5 % (табл.
5).27Таблица 5 – Частота носительства полиморфных аллельных вариантов генаCYP2C9 изофермента 2С9 цитохрома Р450 печени в сравниваемых группахбольных эпилепсией в Восточной и Северо-Восточной СибириЭтническая принадлежность пациентовГенотипРусские (n=41)CYP2C9 *1/*1CYP2C9* 1/*2CYP2C9* 1/*3CYP2C9 *2/*2CYP2C9*3/*3CYP2C9*2/*3Абс.2676101Тувинцы (n=64)Абс.5248000%62,517,5152,502,5Якуты (n=54)Абс.4842000%81,36,212,5000%88,97,43,7000Этнические особенности по частоте носительства ОНП гена CYP2C9,кодирующего изофермент 2С9 цитохрома Р450 печени, ассоциированный сзамедлением метаболизма ЛП, в том числе ПЭП, в регионах Восточной иСеверо-Восточной Сибири, можно объяснить несколькими причинами, в томчисле генетическим дрейфом, естественным отбором, адаптацией популяциик местным условиям окружающей среды.
К основным причинам низкойраспространенности ОНП CYP2C9*2 и CYP2C9*3 в якутской этническойгруппе среди больных с эпилепсией можно отнести относительнуютранспортную изолированность регионов и формирование региональныхгенетическихизолятов,особенновтруднодоступныхрайонахэтойреспублики.Полученные результаты свидетельствуют о том, что дозирование рядаПЭП для лечения эпилепсии и препаратов для лечения коморбидных исопутствующихзаболеванийурассматриваемойкатегориибольныхнеобходимо осуществлять с позиции персонализированной медицины и сучетом этнического аспекта.
Например, назначение вальпроатов, дифенина идругих ПЭП с печеночным путем метаболизма с участием изоферментаCYP2C9 в русской этнической группе больных с эпилепсией одного изкрупнейших регионов РФ – Красноярском крае необходимо осуществлять28наиболее взвешенно и осторожно с учетом большей частоты встречаемости«медленных» метаболизаторов, в связи с тем, что в структуре населенияКрасноярскогокрая,поданнымпереписи2010г.,лицарусскойнациональности составляют 88,07 % (абсолютное большинство).5.Сравнительныйанализбезопасностилеченияпрепаратамивальпроевой кислоты, назначенными на основе персонализированногоподхода и по стандартной схемеПроведен анализ безопасности лечения в случайной выборке,включающей 263 пациента, страдающих эпилепсией, получающих ВК в видемоно или в составе политерапии в дозе не более 1 250 мг в сутки безстатистически значимых межгрупповых различий (р > 0,05).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
