Автореферат (1154304), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Концентрацию вальпроевой кислоты определялиметодом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Величинареференсного значения уровня вальпроевой кислоты в крови составляла 50 –100 мкг/мл.Молекулярно-генетическиеисследованияпроводилисьнабаземежкафедральной лаборатории медицинской генетики кафедры медицинскойгенетики и клинической нейрофизиологии ИПО ФГБОУ ВО КрасГМУ им.проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (заведующая кафедрой –д.м.н.,проф.Н.
А. Шнайдер)иЦНИЛ.Проводилосьисследованиеполиморфизмов гена CYP2C9, локализованного на хромосоме 10q24.1–24.3 икодирующегоизофермент2С9цитохромаР450печени,методомполимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени: распространенный полиморфизм (дикий тип) CYP2C9*1, минорные полиморфизмы (мутантного типа) CYP2C9*2 (R144C,c.430 С > Т – замена цитозина на тимин в положении 430); CYP2C9*3(I359L, c.1075 А > С – замена аденина на цитозин в положении 1075).По результатам молекулярно–генетического исследования уточнялсятип метаболизма ПЭП с печеночным или преимущественно печеночным15путемметаболизма:гетерозиготныеCYP2C9*1/*1генотипы–CYP2C9*1/*2,экстенсивныйCYP2C9*1/*3метаболизатор;–медленныйметаболизатор, гомозиготные генотипы CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3 икомпаунд – гетерозиготный генотип CYP2C9*2/*3 – сверхмедленныйметаболизатор.Приотраслевойпроведенииклинико-экономическогостандарт«Клинико-экономическогоанализаиспользовалиисследования»(ОСТ91500.14.0001 – 2002), метод моделирования «древо решений».
В качествеальтернатив выступили традиционный и персонализированный подход кведению пациентов с эпилепсией. Расчет проведен для каждой этническойгруппы: русские, тувинцы, якуты. Доля экстенсивных, медленных исверхмедленных метаболизаторов в каждой этнической группе соответствуетданным, полученным в собственном исследовании по определению частотыносительства ОНП CYP2C9*2 и CYP2C9*3 у русских пациентов, тувинцев иякутов, страдающих эпилепсией, проживающих на территории Восточной иСеверо-Восточной Сибири.Ожидаемая стоимость (затраты) лечения была рассчитана в каждойгруппе по формуле: С1*365 + С2*Ч1 + С3*Ч2 + Ф + С4*Ч3, где С1 – стоимостьсредней суточной дозы вальпроатов, С2 – стоимость курса лекарственныхпрепаратов для купирования НР ПЭП, Ч1 – доля больных, имеющих НР ПЭП,С3 – тариф на проведение ТЛМ, Ч2 - количество ТЛМ за год, Ф – стоимостьфармакогенетического исследования, С4 – тариф на посещение врача –невролога, Ч4 – количество посещений в год.Анализ прямых немедицинских затрат не проводился, т.
к. всевключенные в исследование пациенты с документированным диагнозомэпилепсия находились под наблюдением в НЦ УК, а прямые немедицинскиезатраты (транспортирование пациента в ЛПУ, спецодежда, питание и др.)были приняты как одинаковые для обеих групп. Непрямые затраты в данномисследовании не изучались.16Статистическая обработка полученных результатов проводилась спомощью пакета статистических программ Statistica v.6.1 (Stat Soft, USA). Длясравнения и оценки выявленных различий использовался непараметрическийкритерий Хи-квадрат Пирсона (χ2) с процедурой попарного сравнения(Мараскуило). Различия расценивались как статистически достоверные приуровне значимости p < 0,05.Расчет отношения шансов (ОШ) проводился по формуле (В.В. Власов,2001):ОШ= (a/c)/(b/d)=a · d / b · cИнтерпретация: если ОШ превышает 1, то это означает, что факторимеет прямую связь с вероятностью наступления исхода.
ОШ, имеющеезначение меньше 1, свидетельствует о том, что фактор имеет обратную связьс вероятностью наступления исхода.РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ1.Анализ потребления противоэпилептических препаратов вКрасноярском краеПотребление ПЭП находится, в среднем, на уровне 662 DDDs/1000льготополучателей в день. В 2011 г. уровень потребления ПЭП находился науровне 675,52 DDDs/1000 льготополучателей в день. Наибольший уровеньпотребления составил 710,27 DDDs/1000 льготополучателей в день в 2012 г.,уровень потребления ПЭП в 2013 и 2014 годах снизился и составил 623,43 и638,59 DDDs/1000 льготополучателей в день, то есть 92 % и 94 % от уровняпотребления 2011 г.Показатель DU-90% в 2011 и в 2012 гг.
составляли препараты ВК,бензобарбитал и карбамазепин, а с 2013 г. в число наиболее потребляемыхпрепаратов вошел топирамат. Уровень потребления ВК в 2011–2014 гг. былнаибольшим и составлял более 40 % от суммарного уровня потребления ПЭП(рис. 1).17Рисунок 1 – Структура потребления ПЭП в Красноярском крае (2011–2014гг.).Частота назначения препаратов ВК в Красноярском крае статистическизначимо (р < 0,05) является наибольшей по сравнению с частотой назначениядругих ПЭП и составляет 60,85 % (Таблица 1).Таблица 1 – Частота назначения ПЭП в Красноярском краеПЭПВальпроатыКарбамазепинТопираматБензобарбиталЛамотриджинФенобарбиталКоличество пациентов(n=2059)Абс%125360,8552125,3035317,141919,281316,3670,34χ2р214,41372,056000,16710,33996,990,000010,000010,000010,000010,00001Рисунок 2 – Частотный анализ назначения ПЭП в зависимости от формыэпилепсии18Анализ частоты назначения ПЭП в зависимости от формы эпилепсии(рис.
2) также свидетельствует, что частота назначения ВК была статистическизначимо выше частоты назначения других ПЭП (р < 0,05). Анализ продажПЭП в Красноярском крае показал, что в стоимостном выражении в 2011 г.наибольшие продажи отмечались для препаратов ВК (35,13 %), карбамазепина(22,05 %) и бензобарбитала (13,55 %), а в 2015 г. доминировали продажипрепаратов прегабалина (40,56 %), ВК (21,59 %), карбамазепина (8,34 %).
Внатуральном выражении в 2011 г. наибольшие продажи отмечались дляпрепаратовкарбамазепина(32,13 %),бензобарбитала(28,20 %),фенобарбитала (17,89 %), а в 2015 г. – препаратов карбамазепина (31,24 %),прегабалина (20,86 %), ВК (14,73 %).Таким образом, вальпроаты являются как лидерами потребления, так илидерами продаж ПЭП на территории Красноярского края за анализируемыегоды, поэтому поиск технологий применения вальпроатов, обеспечивающихповышение эффективности и безопасности лечения эпилепсии, являетсяактуальной задачей реальной клинической практики.2.Осведомленность врачей – неврологов Красноярского края осистеме фармаконадзораПодавляющеебольшинствопроанкетированныхспециалистовоценивает частоту развития НР как «редко» и «очень редко» (59,6 % и 19,6 %).Среди причин, по которым врачи не сообщают о развитии НР поустановленному в РФ регламенту, наиболее частой (в 35,9 % случаев) является«нехватка времени» и (в 23,7 % случаев) «незнание куда и как отправитьинформацию».Сравнениеинформированности,оценкичастотывстречаемости НР в клинической практике и самой частой причины несообщения о НР между неврологами, терапевтами, хирургами и врачамиклиническими фармакологами не выявило статистически значимого различия(р > 0,05), что подчеркивает общий, междисциплинарный характер проблемы.3.Частотаиструктурапротивоэпилептических препаратовнежелательныхреакций19В зависимости от ПЭП, частота развития НР варьировала от 24,5 % до 50 %(табл.
2). Сравнение частоты развития НР различных ПЭП с препаратами ВКне выявило статистически значимой разницы, за исключением карбамазепина.При применении карбамазепина частота развития НР статистически значимоменьше по сравнению с вальпроатами: 25,9 % и 40,32 % соответственно(р < 0,05). Сравнение частоты развития НР различных ПЭП с карбамазепиномне выявило статистически значимого преимущества безопасности другихПЭП, а частота развития НР топирамата была статистически значимо выше(43,64% и 25,9% соответственно; р < 0,05).Таблица 2 – Частота нежелательных реакций противоэпилептическихпрепаратовПЭПВсего,чел.Cравнениес вальпроатамиНРабс.%χ2рCравнениес карбамазепиномχ2рВальпроаты68227540,32Карбамазепин2516525,908,090,0044Топирамат1657243,640,250,61776,990,0082Окскарбазепин1083027,782,940,08650,080,7781Леветирацетам1495536,910,260,60992,850,0912Ламотриджин852124,713,780,05180,030,8668Лакосамид16850,000,240,62342,160,1421Вальпроаты.
Частота развития НР составила, в целом, 40,32 %. НРотносились к типу А в 98,97 % случаев, к типу В – 1,03 %. В одном случаезарегистрирована НР типа Д – врожденный порок развития у ребенка,рожденного матерью, принимающей ВК во время беременности. Причинноследственная связь между приемом ВК и развитием НР оценивалась как20«вероятная»(208/275;75,63%),«возможная»(52/275;18,92%),«определенная» (15/275; 5,45%).Наибольшая частота развития выявлена для НР со стороны желудочнокишечного тракта (рис. 3). Структура НР со стороны ЦНС: энцефалопатии(36/682; 5,28 %), аггравация приступов (35/682; 5,13 %), когнитивныенарушения (22/682; 3,23 %), сонливость (10/682; 1,47 %), тремор кистей рук(51/682;7,48 %),раздражительность,НРсостороныагрессия,психо-эмоциональнойнепослушание(12/682;сферы1,76 %)–иэмоциональные расстройства, депрессия (9/682; 1,32 %).Рисунок 3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
