Автореферат (1154304), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Контрольнуюгруппу составили 96 пациентов с назначением препаратов ВК по стандартнойсхеме без проведения ТЛМ и фармакогенетического тестирования. Всепациенты имели зарегистрированные НР, индуцированные ВК, коррекциядозы ВК проводилась эмпирически. Основную группу составили 167пациентов. Всем пациентам этой группы проведено определение носительстваОНП CYP2C9*2 и CYP2C9*3, ТЛМ ВК, оценка НР. Основная группа быларазделена на две подгруппы в зависимости от наличия НР.
В подгруппе 1,состоящей из 99 человек из 167 (59,3 %), выявлены НР на фоне приема ВК. Вподгруппе 2, состоящей из 68 человек из 167 (40,7 %), НР незарегистрированы. В обеих подгруппах проводилось снижение дозы ВК вслучае развития НР, выявлении токсических концентраций ВК в крови,скорость титрования дозы ВК зависела от выявленных ОНП гена CYP2C9(рис.9).29Рисунок 9 – Тактика ведения пациентов основной и контрольной группУстановлено, что среди 99 пациентов с вальпроат – индуцированнымиНР количество медленных метаболизаторов статистически достоверно вышеколичества экстенсивных метаболизаторов (62,63% и 37,37% соответственно,р < 0,05), так же как и количество пациентов с выявленными токсическимиконцентрациями ВК в крови по данным ТЛМ на фоне среднетерапевтическойдозы статистически достоверно выше количества пациентов с уровнемконцентрации ВК в рамках терапевтического коридора (64,65% и 35,35%, р <0,05).Частота регистрации токсических концентраций вальпроевой кислоты вкрови у пациентов без НР (подгруппа 2) была статистически значимо ниже посравнению с таковой с подгруппой 1 (пациенты с НР) – 23,5 % против 64,65 %соответственно (р < 0,05).
Частота встречаемости медленных метаболизаторовсреди пациентов без НР составила 32,35 % против 62,63% в подгруппе 1(пациенты с НР) (р < 0,05).Расчет ОШ демонстрирует, что, как наличие токсической концентрацииВК в крови пациента, так и отнесение пациента к группе «медленныхметаболизаторов» по носительству СYР2С9*2 и/или СYР2С9*3 имеет прямуюассоциативную связь с вероятностью развития НР: ОШ 5,94 и 4,27соответственно.Частота проведения ТЛМ зависела от выявленного типа метаболизатора:в группе экстенсивных метаболизаторов (CYP2C9*1/*1) ТЛМ ВК проводился302 раза в год, в группе медленных метаболизаторов (CYP2C9*1/*2 илиCYP2C9*1/*3) 4 раз в год, в группе сверхмедленных метаболизаторов(CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) – 6 раз в год.
На основанииполученных результатов проводилась коррекция суточной дозы ВК: снижениепри развитии токсических концентраций, снижение темпа наращивания умедленных метаболизаторов. Подбор доз ВК на основании ТЛМ привел ктому, что в группе распространенных метаболизаторов средняя суточная дозавальпроатов составляла 1 250 ± 105 мг, в группе медленных метаболизаторов900 ± 84 мг, в группе сверхмедленных метаболизаторов 600 ± 55 мг.
Вконтрольной группе все пациенты получали ВК в среднем в дозе 1 250 ± 124мг в сутки. Оценка частоты регистрации НР у пациентов основной группыпосле проведения персонализированного подбора доз показал, что доляпациентов с НР сократилась от 59,28 % (99/167) до 10,78 % (18/167), чтостатистически значимо ниже (χ2 = 16,78; р < 0,05) по сравнению с контрольнойгруппой, в которой на фоне эмпирической тактики дозирования ВК снижениедоли пациентов с НР отмечалось от 100% (96/96) до 37,5 % (36/96).Таким образом, полученные данные о более высокой безопасноститактики ведения пациентов с эпилепсией, основанной на результатахфармакогенетического тестирования и ТЛМ, явились основанием дляразработки в НЦ УК алгоритма персонализированного назначения препаратовВК.6.Алгоритмперсонализированногоназначенияпрепаратоввальпроевой кислотыАлгоритм персонализированного назначения препаратов вальпроевойкислоты представлен на рис.
Рисунок -13. Началом работы по алгоритму (рис.10) является установление диагноза эпилепсии на первичном приеме врачаневролога и исключение противопоказаний для назначения препаратов ВК,таких как повышенная чувствительность к ВК, дивальпроату, вальпромидуили какому-либо из компонентов вальпроатов; острый и хронический гепатит;31тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы; печеночнаяпорфирия;установленныемитохондриальныезаболевания,вызванныемутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γполимеразу (POLG), например синдром Альперса-Хуттенлохера; пациенты сустановленными нарушениями цикла мочевины; комбинация с мефлохиномили с препаратами зверобоя продырявленного, исключается прием ЛП,повышающихферментативнуюактивностьпечениилинарушающихвсасывание ПЭП в кишечнике.После установления диагноза эпилепсии и принятия решения оназначении ВК, всем пациентам проводится определение носительства ОНПCYP2C9*2 и CYP2C9*3.Наповторномприемепроводитсяинтерпретацияполученногорезультата и назначение препаратов ВК, стартовая доза которых зависит отгомо – или гетерозиготного носительства выявленных ОНП гена CYP2C9:экстенсивным метаболизаторам (генотип CYP2C9*1/*1) назначается среднетерапевтическая доза ВК; медленным метаболизаторам (гетерозиготныегенотипы CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) назначается ВК в дозе на 25 %-30 %нижесреднетерапевтической;усверхмедленных(гомозиготные генотипы CYP2C9*2/*2,метаболизаторовCYP2C9*3/*3 или компаунд-гетерозиготный генотип CYP2C9*2/*3) доза ВК снижена на 50%.
Темптитрования суточной дозы ВК также зависит от выявленных ОНП генаCYP2C9: экстенсивные метаболизаторы – 1 раз в 3 дня, медленныеметаболизаторы – 1 раз в неделю, сверхмедленные метаболизаторы – 1 раз в 2недели. Пациентам назначается дата следующего (повторного) приема:экстенсивнымметаболизаторам–через6месяцев,медленнымметаболизаторам – через 3 месяца, а сверхмедленным метаболизаторам – через2 месяца. Все пациенты перед визитом к врачу должны провести ТЛМ ВК (рис.10).32Дальнейшая тактика ведения пациентов зависит от полученныхрезультатов ТЛМ, клинической эффективности и наличия НР на фоне леченияпрепаратами ВК за прошедший период.Выбор ЛП для коррекции НР ВК основан на том, что одним изпатогенетическихмеханизмовихразвитияявляетсявальпроат-индуцированное снижение синтеза L-карнитина в митохондриях гепатоцитовза счет соединения ВК с L-карнитином с образованием вальпроилкарнитина,который свободно выделяется с мочой, и снижением почечной реабсорбциисвободного карнитина и ацилкарнитина, что приводит к дефициту Lкарнитина и, как следствие, к развитию гипераммонемии (Felker D.
et al., 2014;Raskind J.Y. et al., 2000). С другой стороны, известно, что прием препаратовВК часто приводит к развитию холестаза (Chateauvieux S. et al., 2010). Приэтом проведение курса гепатопротекторной терапии возможно без отменыпрепаратов ВК (Пылаева О.А. и др., 2016). Назначение препаратов Lкарнитина и урсодезоксихолевой кислоты позволяет устранить дефицит Lкарнитина и обеспечить гепатопротективный эффект.У пациентов с результатом ТЛМ вальпроевой кислоты в пределахтерапевтического коридора (50-100 мкг/мл) (рис. Рисунок 11):В случае развития положительной клинико-электроэнцефалографическойдинамики на фоне лечения и отсутствием НР лечение продолжается в прежнейдозе.Вслучаеразвитияположительнойклинико-электроэнцефалографической динамики на фоне лечения и развитием НРпроводится назначение препаратов L-карнитина и урсодезоксихолевойкислоты на 1 месяц.
Снижение дозы ВК на 25 % проводится у пациентов стакими НР, как аггравация припадков, тромбоцитопения, гепатопатия,выраженная алопеция и тремор рук, значительный рост массы тела. Упациентов с такими НР, как ониходистрофия, негрубый тремор рук и негрубая33алопеция, незначительный рост массы тела терапия ВК продолжается впрежней дозе по согласованию с пациентомРисунок 10 – Алгоритм персонализированного назначения препаратоввальпроевой кислоты (начало процесса).Сокращение: ВК – вальпроевая кислота..В случае отсутствия клинико-электроэнцефалографического эффекталечения ВК и развития НР проводится отмена ВК и выбор другого ПЭП.
Всемпациентам этой группы проводится назначение препаратов L-карнитина иурсодезоксихолевой кислоты на 1 месяц.34Рисунок 11 – Алгоритм персонализированного назначения препаратоввальпроевой кислоты (продолжение).В случае отсутствия эффекта лечения ВК, при отсутствии НР посогласованию с пациентами терапия может быть продолжена с повышениемдозы на 25 % с сохранением темпа титрования дозы в зависимости отиндивидуального фармакогенетического профиля пациента.Пациентам с уровнем ВК ниже терапевтического (менее 50 мкг/мл) порезультатам ТЛМ проводится оценка комплаентности к соблюдению режимадозирования и схемы приема ПЭП (рис. 112).35Рисунок 12 – Алгоритм персонализированного назначения препаратоввальпроевой кислоты (продолжение).В случае низкой комплаентности пациента проводится повышениемотивации к приему ПЭП, прием ВК продолжается в прежней дозе.В случае соблюдения пациентом рекомендаций по приему ВК,исключается прием ЛП, повышающих ферментативную активность печениили нарушающих всасывание ПЭП в кишечнике, решается вопрос одополнительномфармакогенетическомобследованиидляисключенияпрофиля «быстрый метаболизатор», доза ВК увеличивается на 25% ссохранением темпа титрования дозы в зависимости от индивидуальногофармакогенетического профиля пациента.Пациентам с токсическим уровнем ВК (выше 100 мкг/мл) порезультатам ТЛМ проводится назначение препаратов L-карнитина иурсодезоксихолевой кислоты на 1 месяц (рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
