Диссертация (1154305), страница 21
Текст из файла (страница 21)
Когнитивные нарушения не зарегистрированы на фонеприменения окскарбазепина (χ2 = 8,88; р < 0,05) и ламотриджина (χ2 = 7,02;р < 0,05) (Таблица 20).123Таблица 20 – Частота развития когнитивных нарушений на фоне применения ПЭПКоличествопациентоввсегоКоличествопациентов сНПР когнитивн.наруш.%Топирамат165148,48Вальпроаты68222Леветирацетам149КарбамазепинПЭПχ2р3,238,050,004621,347,490,006225110,4017,170,00001Окскарбазепин10800,008,880,0029Ламотриджин8500,007,020,0081Психоэмоциональные нарушения зарегистрированы у каждого пятогопациента, получающего леветирацетам (30/149; 20,13%). Это статистическизначимо чаще (р < 0,05) по сравнению с топираматом (11/149; 6,67%),вальпроатами (25/682; 3,67%), ламотриджином (3/85; 3,53%), окскарбазепином(1/108; 0,93%) и карбамазепином (1/251; 0,4%) (Таблица 21).Таблица 21 – Частота развития психо – эмоциональных нарушений на фонеприменения ПЭППЭПЛеветирацетамКоличествоКоличество пациентовс НРпациентов– психо-эмоц.всегонарушениями14930%χ2р20,13Топирамат165116,679,60,002Вальпроаты682253,6742,90,00001Ламотриджин8533,539,70,0018Окскарбазепин10810,9317,10,00001Карбамазепин25110,4041,980,00001124Таким образом, в структуре вальпроат-индуцированных НР преобладалиожирение, алопеция и желудочно-кишечные расстройства, а в структуре ПЭП приприеме III поколения преобладали когнитивные и психо-эмоциональныенарушения (Рисунок 13).Аггравация эпилептических припадков была зарегистрирована у 93пациентов, что составило 7,96 % от общего количества проанализированныхслучаев.
При этом у детей аггравация встречалась статистически значимо чаще,чем у взрослых – 13,77 % против 5,9 % соответственно (χ2 = 15,72, р = 0,0001)(Таблица 22), что является тревожным с клинической точки зрения явлением. Содной стороны, учащение припадков у детей может приводить к речевому ипсихомоторному регрессу. С другой стороны, учащение припадков является частойпричиной необоснованного назначения дополнительного ПЭП или наращиваниядозы ранее принимаемых ПЭП.Рисунок 13 – Структура НР ПЭПСокращения: ВК – вальпроевая кислота; КМЗ – карбамазепин; ТПМ –топирамат; ОКС – окскарбазепин; ЛЕВ – леветирацетам; ЛТД –ламотриджин; ЭТС – этосуксимид; ЛКМ – лакосамид.125Таблица 22 – Частота случаев регистрации аггравации припадков на фоне приемаПЭПВсегоКоличество пациентов,чел.ВсегоЧисло пациентов саггравациейэпилептических припадковВ том числе, с аггравациейкластерныхэпилептических припадковДетиВзрослыеабс%абс%абс%1169100305100864100937,964213,77515,960,5130,9730,35На фоне приема ПЭП II поколения частота аггравации была невысокой истатистически значимо не отличалась среди пациентов, принимающих вальпроаты(5,28 %) по сравнению с пациентами, принимающими препараты карбамазепина(3,19 %), р > 0,05.
В связи с небольшим количеством пациентов (15 человек),получающих этосуксимид, наблюдение будет продолжено.Частота аггравации на фоне приема топирамата и ламотриджина (4,24 % и3,53 % соответственно) была наименьшей в группе ПЭП III поколения истатистически не отличалась от частоты развития аггравации на фоне приемавальпроатов (р > 0,05). Наибольшая частота аггравации выявлена на фоне приемаПЭП III поколения – леветирацетама и окскарбазепина (15,44 % и 12,04 %соответственно), что статистически значимо выше таковой на фоне приемавальпроатов (5,28 %), р < 0,05 (Таблица 23).Частота случаев аггравации на фоне приема ПЭП III поколения лакосамида(18,75 %) статистически значимо больше (р < 0,05) таковой на фоне приемавальпроатов (5,28 %), но анализ проведен на небольшом количестве пациентов,принимающих лакосамид (16 человек), что требует накопления наблюдений ипоследующего исследования.126Таблица 23 – Частота случаев аггравации припадков на фоне приемапротивоэпилептических препаратовКолво,челПЭПНРабс.%275 40,32Сравнениесчастотойаггравациивальпроатами, рВ том числеаггравацияабс.36%5,28В том числекластерныеприступыабс.2%0,29Вальпроаты682Карбамазепин2516525,9083,19р=0,200300,00Топирамат1657243,6474,24р=0,604010,61Окскарбазепин1083027,781312,04р=0,012900,00Леветирацетам1495536,912315,44р=0,000121,34Ламотриджин852124,7133,53р=0,507911,18Лакосамид16850,00318,75р=0,038400,00У1пациентки(0,1 %)аггравацияэпилептическихприпадковзарегистрирована на фоне последовательного приема 3-х ПЭП (карбамазепин,вальпроат, леветирацетам).
У 13 пациентов (1,4 %) аггравация отмечена в анамнезена фоне приема 2-х ПЭП, из них больше половины составили дети (8; 61,5 %).Интересно отметить, что у 10 из 23 пациентов, имеющих аггравацию на фонеприема леветирацетама, в анамнезе отмечена аггравация эпилептическихприпадков, ассоциированная и с другими ПЭП.Особое внимание среди зарегистрированных случаев аггравации занимаютслучаи развития эпилептических кластеров (серийных эпилептических припадков).Наибольшая частота аггравации кластеров зарегистрирована на фоне приемалеветирацетама (1,34 %), ламотриджина (1,18 %) и топирамата (0,61 %) (Таблица23).127Полученные результаты не противоречат данным, полученными другимиавторами. Среди ПЭП II и III поколений вальпроаты позиционируются как ПЭП снаименьшим риском аггравации эпилептических припадков [37], что согласуется спроведенным нами исследованием.
Ряд авторов относят карбамазепин к ПЭП снаиболее высоким риском аггравации [48; 66], что противоречит полученным намирезультатам и требует дополнительных исследований. Высокая частота аггравациина фоне приема леветирацетама (15,3 %) среди детей, страдающих эпилепсией,показана А.А.Холиным и соавт. [108]. Сопоставимые с нашими данные обаггравации, ассоциированной с приемом топирамата и ламотриджина (менее 5 %),показаны в отечественном исследовании реальной клинической практики [48].Анализ безопасности и частоты развития НР не выявил достоверногопреимущества ПЭП III поколения по сравнению с ПЭП II поколения.Существенные отличия наблюдаются в структуре выявленных НР. По сравнениюс ПЭП II поколения, для ПЭП III поколения наиболее характерны НПР со стороныпсихо-эмоциональной сферы (агрессивность, депрессия, гипервозбудимость).Аггравация эпилептических припадков возможна на фоне приема ПЭП любогопоколения, однако частота случаев аггравации на фоне приема леветирацетама иокскарбазепина статистически значимо выше, чем при приеме вальпроатов.Во всех выявленных случаях НР были предвиденными.
Большинство НР,указанных в первичной медицинской документации, были типа «А» (в 97 %), чтосопоставимо с данным ВОЗ, согласно которым частота возникновения НР,связанных с фармакологическим действием ЛП, составляет более 90 %. В целом,результаты,полученныевнашемисследовании,согласуютсяпроведенными исследованиями и существенно их дополняют.сранее1283.4 Изучение носительства однонуклеотидных полиморфизмов гена CYP2C9 упациентов, страдающих эпилепсией, в разных этнических группах вВосточной и Северо-Восточной СибириВ исследование включены 159 человек.
Первую группу составили русские,проживающие на территории Красноярского края, – 41 человек. Вторую группусоставили 64 тувинца, проживающих на территории Республики Тыва. В третьюгруппу вошли 54 якута, проживающих на территории Республики Саха (Якутия)(Рисунок 14).Рисунок 14 – Локализация изученных регионов на карте Российской ФедерацииВрезультатеисследованияпоказано,чтогомозиготныйгенотипCYP2C9*1/*1 доминировал во всех группах. При этом чаще он встречался у якутов(88,9 %) и тувинцев (81,3 %) в сравнении с русскими (62,5 %). Гетерозиготныегенотипы CYP2C9*1/*2 и CYP2C9*1/*3 преобладали в группе русских (17,5% и15,0% соответственно) в сравнении с якутами (7,4 % и 3,7 % соответственно) итувинцами (6,2 % и 12,5 % соответственно). Гомозиготное носительство аллеляCYP2C9*2 выявлено только в группе русских с процентным соотношением 2,5 %,а гомозиготное носительство мутантного аллеля CYP2C9*3 не зарегистрировано129ни в одной из изучаемых этнических групп.
Компаунд-гетерозигота (генотипCYP2C9*2/*3) встречалась только среди русских с частотой 2,5 % (Таблица 24).Таблица 24 – Частота носительства полиморфных аллельных вариантов генаCYP2C9 изофермента 2С9 цитохрома Р450 печени в сравниваемых группахбольных эпилепсией в Восточной и Северо-Восточной СибириЭтническая принадлежность пациентовГенотипРусские (n=41)CYP2C9 *1/*1CYP2C9* 1/*2CYP2C9* 1/*3CYP2C9 *2/*2CYP2C9*3/*3CYP2C9*2/*3Абс.2676101%62,517,5152,502,5Тувинцы (n=64)Абс.5248000%81,36,212,5000Якуты (n=54)Абс.4842000%88,97,43,7000Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что среди русскихбольных с эпилепсией, проживающих на территории Красноярского края, частотаносительства гетерозиготного генотипа CYP2C9*1/*2 (17,5%) превышает таковуюв целом по России (11,1-14,3 %) [62; 99; 103] и по странам Европы (15,7 %) [122;225], но сопоставимы с аналогичными данными в Турции (18,04 %) [125] и Италии(16,8 %) [228], а по частоте носительства гетерозиготного генотипа CYP2C9*1/*3(15,0 %) коррелируют с данными, полученными в странах Европы (15 %) и вИталии (14,5 %), но превышают показатели в целом по России (6,6-11,9 %) [62; 99;103].Частотаносительствакомпаунд-гетерозиготыCYP2C9*2/*3(2,5 %)сопоставима с таковой в Италии (2,0 %) и Узбекистане (3,3 %) [43].В якутской этнической группе частота носительства гетерозиготногогенотипа CYP2C9*1/*2 (7,4 %) сопоставима с данными в среднем по России (7,4 %)[103], но вдвое меньше, чем в европейской части России (11,1–14,3 %) [99; 100] и130Европе (15,7 %) [122; 225], при этом также вдвое превышает показатели поэвенкийской и чукотской этническим группам (3 %) [103] и Узбекистану (3,3 %)[43].
Гетерозиготный генотип CYP2C9*1/*3 (3,7 %) наиболее близок по частотеносительства к японской этнической группе (1,7–5,0 %) [239], но значительно нижечастоты в целом по России (6,6-11,9 %) [99; 100; 103], Европе (15,0 %) [122; 225],Корее (12,0 %) [124], Китаю (6,0 %) [228], народов Крайнего Севера России(эвенкийская и чукотская этнические группы – 7,0 % и 9,0 % соответственно) [103].Отсутствие гомозиготных носителей полиморфизмов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 висследуемых этнических группах Восточной и Северо-Восточной Сибири средибольных с эпилепсией сопоставимо с полученными данными в популяции Кореи,Китая и Узбекистана [43; 124; 228].Частота носительства гетерозиготного генотипа CYP2C9*1/*3 средитувинской этнической группы (12,5 %) близка к общероссийской (11,9 %) [103] икорейской (12,0 %) [124] популяциям, но превышает таковую в якутской (3,7 %),эвенкийской (7,0 %) и чукотской (9,0 %) этнических группах [103].
По частотевстречаемости гетерозиготного генотипа CYP2C9*1/*2 (6,0 %) полученные намиданные занимают промежуточное положение между показателями по европейскойчасти России (14,3 %) [103], странам Европы (15,7 %) [122; 225], народам КрайнегоСевера России (3,0 %) [103] и Узбекистана (3,3 %) [43].Этнические особенности по частоте носительства ОНП гена CYP2C9,кодирующего изофермент 2С9 цитохрома Р450 печени, ассоциированный сзамедлением метаболизма ЛП, в том числе ПЭП, в регионах Восточной и СевероВосточной Сибири (Красноярском крае, Республике Тыва и Республике Саха(Якутия), можно объяснить несколькими причинами, в том числе генетическимдрейфом, естественным отбором, адаптацией популяции к местным условиямокружающей среды.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
