Диссертация (1154305), страница 16
Текст из файла (страница 16)
Девочка – единственный ребенок в семье, рождена отпланированнойпервойбеременностиуматериввозрасте27лет,профессиональные вредности во время вынашивания беременности отрицает,гестоз 1 триместра беременности, угроза прерывания со второго триместра.Родоразрешение путем планового кесарева сечения в сроке гестации 38 недель вусловиях эпидуральной анестезии. Длина тела при рождении 52 см, вес 2 400 г(гипотрофия 1–2 степени тяжести). Выписана из роддома на 7 сутки, затем88госпитализирована в отделение патологии раннего детства Красноярскогоперинатального центра, где по данным нейросонографии диагностирован синдромДенди-Уокера.Anamnesis morbi. В возрасте 1 год 1 месяц после перенесенной остройреспираторной вирусной инфекции (ОРВИ) дебютировала симптоматическаяэпилепсия с кластера афебрильных комплексных адверсивных приступов.Неврологом назначен депакин-хроносфера 100 мг/сут.
На этом фоне кластеров иодиночных комплексных адверсивных приступов не было, переносимость терапиибыла удовлетворительной. Прием депакина-хроносферы отменен через 6 месяцевот начала лечения без длительного, в том числе ночного, видео-ЭЭГ-мониторинга.В течение последующих 1,5 лет ПЭП не назначались, хотя, со слов родителей,сохранялись короткие комплексные окуломоторные приступы с заведением глаз.В связи с задержкой психомоторного и речевого развития в возрасте 3 года 2месяца девочке проведено обследование в условиях круглосуточного стационара,выставлен диагноз симптоматической фокальной эпилепсии с комплекснымиадверсивными приступами и вновь назначен препарат депакин-хроносфера сбыстрым темпом (менее чем за 2 недели) наращивания дозы до 400 мг в сутки.
Наэтом фоне появились жалобы напоявление и нарастание выраженностинарушений равновесия, вялости, сонливости, общей мышечной слабости с рискомпадений ребенка и необходимостью поддержки со стороны мамы, отрицательнойдинамики со стороны показателей УЗИ печени (с увеличением размеров долипечени),отрицательнойдинамикойсосторонывидео-ЭЭГ-мониторингабодрствования и дневного сна с нарастанием амплитуды (с 400–600 мкВ до 850мкВ) и индекса (до 90 %) эпилептиформной активности в фазе медленного сна,появления приступов с падением (обмяканием) ребенка, сыпи на коже носогубноготреугольника. При этом уровень вальпроевой кислоты в крови не определялся,указанные клинические симптомы не были расценены как НР, хотя после выпискииз стационара рекомендовано постепенное снижение дозы препарата вплоть дополной его отмены с последующим подключением и наращиванием дозы89клоназепама, от приема которого родители девочки воздержались.
После снижениядозы депакина-хроносферы с 400 мг/сут до 100 мг/сут выраженность вальпроатиндуцированныхНРуменьшилась,девочкасталаактивнее,купированасомноленция, уменьшилась выраженность нарушений равновесия.На амбулаторном этапе девочка проконсультирована детским неврологомкоторый рекомендовал к приему депакина-хроносферы 100 мг в сутки (безопределения уровня вальпроевой кислоты в крови) добавить прием препаратаперампанел (торговое наименование файкомпа), не разрешенный к применению удетей до 12 лет («off-label»), в дозе 1 мг в сутки.
Обращает внимание отсутствиелекарственной форма Файкомпы, содержащей 1 мг, поэтому прием препаратапроводился путем деления таблетки 2 мг, выпускающейся в пленочной оболочке,что нарушает установленные фармакокинетические характеристики ЛП. На фонеприема файкомпы (препарат пациентка получала в течение месяца) появилисьстереотипно возникающие после дневного сна (до 1–3 раз в день в зависимости отчастоты эпизодов дневного сна) приступы с пароксизмальной икотой, сужениемуровня сознания, с замедленностью движений, нарушением координациидвижений, побледнением кистей, затруднением глотания (девочка во времяприступов не могла пить воду), частота приступов постепенно нарастала доежедневных и нескольких раз в день (эпилептический кластер).
Кроме этого,появились эмоционально-волевые расстройства, вспышки агрессивности.Результаты обследованийОсмотр девочки в НЦ УК не выявил очаговых изменений, но девочка былагипервозбудима, агрессивна. Видео-ЭЭГ-мониторинг ночного сна: на фонепроводимой терапии зарегистрирована фокальная эпилептиформная активностьвысокой мощности.Фармакогенетическоетестирование:ребенокявляетсягомозиготнымносителем полиморфизма с.IVS A734C (-163 C>A) гена CYP1A2 (генотип А/А),гетерозиготным носителем полиморфизма I462V A>G гена CYP1A1 (генотип A/G),гетерозиготным носителем полиморфизма R144C (*2) C>T гена CYP2C9 (генотип90С/Т), гетерозиготным носителем полиморфизма 1719 С>T гена CYP2D6 (генотипС/Т) изоферментов цитохрома Р450 печени, то есть впервые выявленфармакогенетический профиль «медленный метаболизатор» и девочка отнесена вгруппу высокого кумулятивного риска развития НР на фоне приема ЛП спеченочным и преимущественно печеночным путем метаболизма.ТЛМ вальпроевой кислоты: 76 мкг/мл (норма 50–100 мкг/мл) на фоне приемадепакина-хроносферы 100 мг/сут.Терапия: проведена отмена приема файкомпы, продолжен прием депакинахроносферы в дозе 100 мг/сут с динамическим контролем уровня вальпроевойкислоты в крови и достижением ее терапевтического коридора несмотря на приемсубтерапевтической дозы (5 мг/кг/сут), что объясняется фармакогенетическимпрофилем пациентки.
Заполнено извещение о перампанел-ассоциированных НР:нарушениеравновесия,эмоционально-волевыерасстройства,эпизодыагрессивности, пароксизмальные рвоты. Оценка по шкале Наранжо составила 6баллов (вероятная).На этом фоне состояние ребенка значительно улучшилось – уменьшиласьвыраженность,продолжительностьичастотаприступов,улучшилсяпсихоэмоциональный фон, девочка стала жизнерадостной, любознательной,родители отметили клинически значимый прогресс со стороны памяти, внимания,отмечена позитивная динамика со стороны речевого развития.Обсуждение. Представленный клинический случай назначения препаратаперампанела (торг.
наим. файкомпа), разрешенный к применению у детей с 12 лет,ребенку 3 лет демонстрирует, что несоблюдение регламентированных инструкциейк данному ПЭП возрастных ограничений и дозирования, включая деление таблеткив пленочной оболочке, привело к значительному ухудшению течения эпилепсии сразвитиемнепсихотическихпсихиатрическихрасстройствиаггравацииэпилептических припадков вплоть до развития эпилептических кластеров, что небыло расценено лечащим врачом – детским неврологом на амбулаторно –поликлиническом этапе как перампанел-индуцированные НР, препарат не был91отменен, извещение о НР не заполнено в установленные законодательством сроки.Можно предположить, что назначение ПЭП без учета возрастных ограниченийможет быть вызвано наличием у пациентов фармакорезистентной эпилепсии иликаких-то иных, связанных с болезнью, особенностей. Но в приведенномклиническом примере данных за развитие фармакорезистентной эпилепсии небыло, решение о назначении политерапии эпилепсии было принято необоснованно.Достижение клинического эффекта и терапевтической концентрации в крови поданным ТЛМ на фоне лечения препаратом вальпроевой кислоты в низкой дозе 100мг/сут.
объяснимо с учетом особенности фармакогенетического профиля ребенка«медленный метаболизатор». Это же объясняет развитие резкого ухудшениятечения эпилепсии и состояния биоэлектрической активности мозга в анамнезе припопытках повышения дозы депакина-хроносферы (в соответствии с инструкцией)до 400 мг/сут. Таким образом, фармакотерапия у детей должна проводиться всоответствии с требованиями инструкцией по применению, в клиническойпрактикенеобходимоперсонализированнойширемедициныиспользоватьнасовременныеоснованиивозможностифармакогенетическихифармакокинетических исследований.
Все это позволит повысить эффективность ибезопасность проводимой фармакотерапии, а решение о назначении ЛП «off-label»должно применяться только в крайнем случае, когда объективно исчерпанывозможности других ЛП, разрешенных к применению у детей.Отсутствие настороженности неврологов к выявлению и регистрации НРПЭП, прослеживаемое при анализе клинических случаев наблюдаемых намипациентов, побудилонаск проведению следующегоэтапа настоящегоисследования, заключающегося в оценке информированности неврологов осистеме фармаконадзора и существующих проблемах мониторинга НР по мнениюпрактикующих врачей Красноярского края.923.2.
Осведомленность врачей – неврологов Красноярского края о системефармаконадзораВ исследовании уровня информированности врачей-неврологов о системефармаконадзора и причин, по которым врачи не регистрируют выявленные ими НР,проведено анкетирование 54 врачей-неврологов, полученные результаты сравнилис результатами анкетирования врачей других специальностей по профилям:терапевты – 152 человека, хирурги – 84 человека, клинические фармакологи – 12человек. Всего 302 респондентов.Сравнение информированности, оценки частоты встречаемости НР вклинической практике и самой частой причины не сообщения о НР междуневрологами, терапевтами, хирургами и врачами клиническими фармакологами невыявило статистически значимого различия (р > 0,05), что подчеркивает общий,междисциплинарный характер проблемы (Таблица 14).В целом, по результатам анкетирования высокий и повышенный интерес квопросам безопасности фармакотерапии отметили 51,6 % и 20,8 % респондентовсоответственно, умеренный – 26,3 %, что свидетельствует об актуальностиобсуждаемой темы.
При этом необходимость включения вопросов фармаконадзорав тематические планы циклов последипломного образования врачей отметили чутьболее половины участвовавших в настоящем исследовании специалистов – 63,5 %.Нами установлено, что подавляющее большинство врачей верно даетопределение терминам «фармаконадзор» и «неблагоприятная побочная реакция» –86,2 % и 89,4 % соответственно. В своей клинической практике 16,7 % врачей частоотмечаетслучаиразвитияНР,однакоподавляющеебольшинствопроанкетированных специалистов оценивает частоту развития НР как «редко» и«очень редко» (59,6 % и 19,6 %), а 3,8 % респондентов сообщили об отсутствии НР.При выявлении НР большинство врачей (70,2 %) отменяют подозреваемыйЛП, 60,2% – делают запись в истории болезни/амбулаторной карте, при этом связьприема ЛП и развившейся НР устанавливают лишь 44,9 % врачей, а заполняют93специальную форму извещения о НР менее половины респондентов (48,4 %).Каждый третий врач (34,6 %) сообщает о выявленных НР коллегам, 16,4 % врачейсообщают администрации медицинской организации, 10,9 % – информируютпредставителей фармацевтических компаний, и лишь 4,5 % – сообщаетспециалистам больничных аптек.
Никуда не сообщают информацию о выявленныхНР 5,8 % специалистов.Таблица 14 – Результаты анкетирования врачей различных специальностей по вопросам фармаконадзораСпециалистыНеврологиТерапевтыХирургиКлин.фармакологиВсегоПовышенный ивысокий интерес ктеме НРАбс%5415284371105568,5272,3765,48121191,67χ2Редкая и крайне редкая частотавстречаемости НР в клин практикерАбс%0,050,030,8250,869431087679,6371,0590,480,390,534650,00χ2Дефицит времени какпричина не сообщения овыявленных НРрАбс%χ2р0,230,530,6350,46517463931,4830,2646,430,011,320,9030,250,750,386541,670,220,64Среди причин, по которым врачи не сообщают о развитии НР поустановленному в РФ регламенту, наиболее частой (в 35,9 % случаев) является«нехватка времени» и (в 23,7 % случаев) «незнание куда и как отправитьинформацию». Каждый десятый респондент считает, что информацию о НР ненужно никуда отправлять, если эта НР указана в инструкции по применению илиНР можно легко купировать приемом другого ЛП.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
