Диссертация (1154305), страница 12
Текст из файла (страница 12)
У носителей полиморфизмов CYP2C9*2 и/илиCYP2C9*3 в сравнении с носителями распространенного полиморфизмаCYP2C9*1 отмечается достижение высоких концентраций вальпроевой кислоты вкрови, часто превышающая верхний уровень терапевтического коридора даже приприеме среднетерапевтических доз этого ЛП [138, 241]. Кумуляция вальпроевойкислоты в крови до токсического уровня может стать причиной развития серьезныхНР за счет гипераммонемии вследствии вальпроат-индуцированного снижения62уровня L-карнитина в сыворотке крови.
Причиной этого является повышениевыведения L-карнитина с мочой (в виде вальпроилкарнитина) и снижениепочечной реабсорбции свободного карнитина и ацилкарнитина. В результатедефицита L-карнитина в гепатоцитах нарушается синтез мочевины и происходитразвитие гипераммонемии [191]. Описаны случаи развития НР вальпроевойкислоты, ассоциированные с развитием гипераммониемии у пациентов, неимеющих заболеваний печени [136; 197]. Для устранения симптомов НР,вызванных развитием гипераммониемии, в том числе при лечении остройпередозировки вальпроатами, успешно применяются препараты L-карнитина [220].Частота встречаемости медленных метаболизаторов по CYP2C9 в различныхпопуляциях варьирует в широком диапазоне [31; 103; 233].
У европейцев частотагомозиготного носительства распространенного полиморфизма CYP2C9*1/*1достигает 60 %; частота гетерозиготного носительства CYP2C9*1/*2 составляет11,1-20,2 %, гетерозиготного носительства CYP2C9*1/*3 – 6,32–17,23 %. Частотагомозиготногоносительстварассматриваемыхполиморфизмовниже:CYP2C9*2/*2 – 1,0-1,4 %, CYP2C9*3/*3 – 0,8–2,4 %.
Частота встречаемостикомпаунд-гетерозиготных носителей CYP2C9*2/*3 среди европейцев составляет1,1-2,8 % [62; 138; 126]. Среди азиатов частота гетерозиготного носительстваCYP2C9*1/*2гомозиготногосоставляет0,0-3,3 %,носительстваCYP2C9*1/*3CYP2C9*2/*2–6,0–12,0 %.минимальная(0,0 %).ЧастотаЧастотавстречаемости компаунд-гетерозиготных носителей (CYP2C9*2/*3) составляет0,0–3,3 % [43; 124; 228].
У афроамериканцев и канадских индейцев частотаносительства полиморфизма CYP2C9*2 невысока (1–4 %), частота носительстваполиморфизма CYP2C9*3 вариабельна (6–10 % у коренных канадских индейцевпротив 0,5–1,5 % у афроамериканцев) [103]. Средняя частота носительстварассматриваемых полиморфизмов в России несколько отличается в видунеоднородности населения нашей страны по расе и этносу: CYP2C9*1 – 82 %,CYP2C9*2 – 11 %, CYP2C9*3 – 7 % [62; 99; 103]. Например, частота носительстваполиморфизмов СУР2С9*2 и СУР2С9*3 у чукчей (3 % и 9 % соответственно) и у63эвенков (3 % и 7 % соответственно) несколько отличается от таковой у русских(7,4 % и 6,6 % соответственно) [103].Таким образом, несмотря на большой объем информации, накопленный заболее чем полувековой период применения вальпроевой кислоты в клиническойпрактике, фармакогенетические исследования вальпроевой кислоты открываютновые возможности повышения эффективности и безопасности терапии.Преимуществомвальпроевойкислотыявляетсяширотатерапевтическогодействия, отсутствие индуцирующего действия на активность ферментов печени,возможность применения у пациентов различных возрастных категорий.
Средиограничений к применению вальпроевой кислоты особого внимания требуютженщины детородного возраста в связи с риском развития тератогенного эффекта.Развитие персонализированного подхода при назначении вальпроевой кислотынаправлено на оптимизацию баланса терапевтических возможностей и НРвальпроевой кислоты в пользу благоприятных эффектов.Резюмируя, можно говорить, что проведенный критический обзор доступнойотечественной и зарубежной литературы последних лет свидетельствует о том, чтоэпилепсия является серьезной медицинской проблемой, имеющей отчетливуюсоциально-экономическую составляющую.
НР, ассоциированные с приемом ПЭП,могут снижать качество жизни пациента, вызывать серьезные социальные имедицинские проблемы и, соответственно, приводить к дополнительнымфинансовым затратам, связанным с неэффективностью лечения, развитиемосложнений и необходимостью назначения других ЛП или методов терапии какдля лечения основного заболевания, так и коррекции НР.
Информация о реальнойчастоте развития НР ПЭП необходима для оценки соотношения «польза – риск» ипринятия решений о тактике дальнейшего применения ПЭП в клиническойпрактике. В настоящее время в реальных условиях отсутствуют четкие предикторыиндивидуальной реакции на прием ЛП [67]. В связи с этим очевиднанеобходимость разработки персонализированных терапевтических стратегий,учитывающих индивидуальные особенности пациента. Фармакогенетический64подход направлен на идентификацию ключевых генетических биомаркеров иявляется мощным инструментом развития персонализированной медицины. Поданнымисследованийпоследнегодесятилетия,именноиндивидуальныеособенности каждого пациента играют важную роль при применении ПЭП [116].Ихнедооценкаможетпривестикнеудовлетворительномуэффектупротивоэпилептической терапии по причине неэффективности или раннегоразвития НР [240].
Фармакогенетическое тестирование в сочетании с ТЛМ приназначенииПЭПпозволитизбежатьразвитияНРиформированияпсевдорезистентности. Множество исследователей сходятся во мнении, что подборПЭП с минимизацией рисков для пациента станет одной из гарантийприверженности пациентов терапии, а учёт эффективности фармакотерапиипозволитзначительносократитьсрокдостиженияремиссииэпилепсии.Дальнейшие исследования в области фармакогенетики необходимы для поисканадежных и воспроизводимых маркеров эффективности и безопасности терапииПЭП, способствующих оптимизации терапевтического процесса.В Красноярском крае активно проводится изучение эффективностиперсонализированного подхода при назначении ПЭП на примере отдельныхкатегорий пациентов [30].
При этом, с учетом многонационального составанаселенияКрасноярскогокрая,необходимопродолжитьизучениекакрегиональных особенностей носительства полиморфизмов генов, ответственных заснижение метаболизма ПЭП, их влияния на частоту развития НР, так ирегиональных особенностей потребления ПЭП.необходимдлясовершенствованияАнализ полученных данныхперсонализированногоподходакфармакотерапии эпилепсии у детей и взрослых, что побудило к планированию ивыполнению настоящего исследования.65Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ2.1.
Материалы исследованияНастоящее исследование выполнено на базе кафедры фармакологии скурсамиклиническойпоследипломногофармакологии,образованияфармацевтическойкафедрой(заведующаятехнологии–к.м.н.,идоцентО.Ф.Веселова), на базе кафедры медицинской генетики и клиническойнейрофизиологиикафедрой–Институтад.м.н.,проф.последипломногоН.А.Шнайдер)—образования(заведующаяНеврологическомцентреэпилептологии, нейрогенетики и исследования мозга Университетской клиники(НЦ УК) (главный врач – к.м.н. Е.Ю.Чешейко) ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (ректор – д.м.н., проф. И.
П. Артюхов), набазе кафедры общей и клинической фармакологии (заведующий кафедрой – д.м.н.,проф.С.К.Зырянов)медицинскогоинститутаФГАОУВО«Российскийуниверситет дружбы народов» (директор А.Ю.Абрамов) в период с 2011 по 2017г.г. в рамках комплексных исследований по теме № 210-16 «Эпидемиологические,генетические и нейрофизиологические аспекты заболеваний нервной системы(центральной, периферической и вегетативной) и превентивная медицина» (номергосрегистрации 0120.0807480). Исследование одобрено на заседании Локальногоэтического комитета ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф.
Войно-ЯсенецкогоМинздрава России.Объектом исследования выбраны ПЭП, система фармаконадзора илекарственного обеспечения пациентов, страдающих эпилепсией, в Красноярскомкрае. Предмет исследования – НР ПЭП, организация фармаконадзора илекарственного обеспечения пациентов, страдающих эпилепсией. Единицанаблюдения – карта обследования пациента с эпилепсией, учетные первичныемедицинские документы. Исследуемые явления – связь полиморфных аллельныхвариантов гена CYP2C9, кодирующего изофермент 2С9 цитохрома Р450 печени и66НР вальпроатов, распространенность и структура НР на фоне приема ПЭП 1,2 и 3поколений, оценка уровня потребления ПЭП.Критерии включения: верифицированный диагноз эпилепсии, прием ПЭП втечении 3 месяцев и более, дети и взрослые обоего пола, регистрация местажительства на территории Красноярского края, Республики Хакасия, РеспубликиТыва.
Критерии исключения: не уточненный диагноз эпилепсии и неэпилептические приступы (психогенные, конверсионные, кардиогенные и др.),прием ПЭП менее 3 месяцев.Научнаягипотезаисследованиязаключаласьвтом,чтоперсонализированный подход к оценке безопасности ПЭП в Красноярском краеявляется клинически и фармакоэкономически обоснованным.Для достижения цели и решения поставленных задач были изучены:базаданныхМинистерстваздравоохраненияКрасноярскогокраяотпущенных лекарственных препаратов за счет средств федерального бюджетапациентам - жителям Красноярского края, страдающим эпилепсией, за 2011–2014годы.
Выборка осуществлялась по коду заболевания по Международнойклассификации болезней (МКБ X пересмотра,1995 г.) G40.база данных государственного предприятия Красноярского края «Губернскиеаптеки» за 2011 и 2015 годы, содержащая сведения о количестве упаковок истоимости ПЭП, отпущенных за личные средства пациентов.база НЦ УК за 2010–2016 гг., содержащий сведения о 1169 пациентах,страдающих эпилепсией.359 амбулаторных карт пациентов, наблюдающихся в НЦ УК с диагнозом«эпилепсия», принимающих противоэпилептические препараты;результатыанкетирования312респондентов–врачейразличныхспециальностей, в том числе 54 неврологов, по вопросам информированностимедицинских специалистов о системе фармаконадзора.результаты исследования ОНП гена CYP2C9 (CYP2C9*1, CYP2C9*2,CYP2C9*3) у 326 пациентов с эпилепсией.672.2. Материалы и методы исследования2.2.1.Оценкапотребленияичастотыназначенияпротивоэпилептических препаратов пациентам, страдающим эпилепсией, вКрасноярском краеАнализ потребления противоэпилептических препаратов у взрослых,страдающих эпилепсией, в амбулаторной практике, проведен на основании базыданныхсистемыльготноголекарственногообеспеченияминистерстваздравоохранения Красноярского края за 2011–2014 годы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
