Диссертация (1154305), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Так, например, медленные метаболизаторыпо изоферменту цитохрома Р450 CYP2D6 среди китайцев встречаются с частотой0,7–1 %, среди европейцев – до 10 %, а по CYP2C19 среди европейцев 2–5 %, средиазиатов 15–20 % [103]. Носители полиморфизмов CYP2C9*2 и CYP2C9*3относятся к медленным метаболизаторам, их частота встречаемости достигает 1–3%средиевропейцев,0,026 %средикитайцев,0,05 %средисредиафроамериканцев и 0,06 % белого населения США [56].Подробнее информация об изоферментах системы цитохрома Р450 печени,осуществляющие метаболизм ПЭП, была рассмотрена в разделе 1.4. настоящейглавы.В настоящее время в зарубежных исследованиях активно изучается вопрособ использовании фармакогенетического подхода к персонализированному выборуи дозированию ПЭП с целью снижения риска развития НР [151; 159; 190; 223].Например, пациенты, несущие генотипы CYP2C9, связанные с уменьшениемклиренса фенитоина, подвергаются большему риску развития НР со стороны ЦНС,а также серьезных кожных НР при введении обычной дозировки фенитоина [154;182].
Распространенность медленных метаболизаторов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 впопуляции детей, страдающих эпилепсией, проживающих в Северной Индии,составила 4,5 % и 10,1 % соответственно, уровень фенитоина в сыворотке крови вгруппе CYP2C9*3 был достоверно выше (р = 0,009), чем в группе «дикого»52варианта [143]. Аналогичный результат был получен в Мексике: в группепациентов, страдающих эпилепсией и являющихся носителями полиморфизмаCYP2C9*3: концентрация фенитоина была достоверно выше (р = 0,03), и эта аллельвыявлена достоверно чаще в группе пациентов, имеющих высокие концентрациифенитоина по сравнению с группой пациентов, имеющими субтерапевтическиеконцентрации фенитоина в плазме крови [206].
Все исследователи указывают, чтофармакогенетическое тестирование ОНП гена CYP2C9 целесообразно проводитьвсем пациентам, получающим фенитоин, с целью оптимизации его дозирования[65; 81; 170; 250].Фермент CYP2C19 метаболизирует несколько классов ЛП, среди которыхПЭП, некоторые антидепрессанты и ингибиторы протонной помпы. В настоящеевремя известно более 30 основных полиморфных аллелей гена CYP2C19.Образование фермента с пониженной активностью обуславливается в основном«медленными» аллелями CYP2C19*2 (rs4244285) и CYP2C19*3 (rs4986893).Образование фермента с повышенной активностью обуславливается «быстрым»аллелем CYP2C19*17 (rs12248560).
Частота встречаемости генотипов CYP2C19,соответствующихмедленнымметаболизаторам(носительствоаллельныхвариантов CYP2C19*2 и CYP2C19*3) в европейской популяции, составляет 13%.Медленные метаболизаторы, носители двух модифицированных аллелей генаCYP2C19 (CYP2C19*2/*2, *2/*3 или *3/*3), встречаются с частотой 2-5% средипредставителей европеоидной расы и афроамериканцев и 13-23% среди азиатов.Аллель CYP2C19*3 в основном встречается среди азиатов. Носительствомедленных аллельных вариантов CYP2С19*2, CYP2С19*3 ассоциируется сзамедлениембиотрансформациивальпроатов,карбамазепина,топирамата,фенитоина, окскарбазепина, диазепама, фенобарбитала, примидона в печени, болеевысокими их концентрациями в плазме крови, более высоким риском развития НР.Наличие быстрого аллельного варианта CYP2C19*17 обуславливает отсутствиепротивоэпилептического эффекта данных ЛП [36].53Цитохром CYP1A2 – фермент семейства цитохромов CYP450, составляет15% всех цитохромов в человеческой печени и метаболизирует более 20 ЛП, в томчисле многие ПЭП.
Оценивая активность данного фермента, следует учитывать,что табакокурение вызывает его индукцию, то есть снижает эффективность ЛП, акофеин – конкурентное ингибирование, то есть повышает риск НР. Активностьфермента CYP1A2 выше у мужчин, чем у женщин, и, кроме того, она ингибируетсяоральными контрацептивами. Снижение концентрации субстратов CYP1A2рекомендуется в случае совместного назначения субстратов с препаратамиингибиторами фермента, либо в случае генетически обусловленного сниженияактивности гена или его продукта.Известно более 30 аллельных вариантов гена CYP1A2.
НормальнуюактивностьферментакодируеталлельCYP1A2*1А.АллельныйвариантCYP1A2*1С (rs2069514) обуславливает снижение активности фермента, аCYP1A2*1F (rs762551) – обуславливает повышенную индуцибельность фермента.Наличие быстрого аллельного варианта CYP1A2*1F обуславливает отсутствиепротивоэпилептическогоэффектакарбамазепина,вальпроевойкислоты,фенобарбитала, диазепама. В связи с этим данные лекарственные средстварекомендуется назначать в дозировках на 30-50 % выше регламентируемыхинструкцией.Изоферменты подсемейства 3А цитохрома Р-450 составляют 30 % всехизоферментов цитохрома Р450 клеток печени и 70% изоферментов цитохрома Р450клеток стенки ЖКТ.
Из изоферментов подсемейства 3А наиболее важную роль вметаболизмеЛПиграетCYP3A4[49].Вэпилептологииизучениюиндивидуального фармакологического ответа на прием ПЭП у пациентов сизоферментамиCYP3A4уделяетсябольшоевнимание.Вбазеданныхмедицинских и биологических публикаций Pub Med (на 14.09.2016 г.) найдено 110статей, посвященных этому вопросу. Так, при изучении ассоциации носительстваОНП гена CYP3A4 с концентрацией в плазме крови карбамазепина у китайскихпациентов с эпилепсией установлено, что аллель CYP3A4*1G не имел54существенного влияния [253], а у тунисских пациентов, страдающих эпилепсией,носительство аллеля CYP3A4*22 достоверно приводило к более высокимконцентрациям карбамазепина в плазме крови [144].
При этом карбамазепинявляется не только субстратом CYP3A4, но и индуктором этого фермента [49; 135].ДругимпутемметаболизмаПЭП(вальпроатов,ламотриджина,карбамазепина) является глюкуронизация посредством ферментов семействауридин-дифосфат глюкуронозилтрансферазы, что обусловило их выбор в качествегенов-кандидатов фармакогенетических исследований ПЭП [67].
Установлено, чтогаплотип мутантных аллелей полиморфизмов rs6759892 T>G (Ser7Ala), rs2070959A>G (Thr181Ala) и rs1105879 A>C (Arg184Ser) гена UGT1A6 (объединяется какUGT1A6*2/2) сопряжён со снижением концентрации вальпроевой кислоты в кровии её эффективностью. Имеются данные о том, что носители генотипа СС(полиморфизм -161 C>T) имеют сниженный плазменный уровень вальпроевойкислоты (при условии носительства генотипа CYP2C9*1/*1) [172]. В азиатскойпопуляции установлена связь носительства полиморфизма гена UGT1A3*5 инизкого уровня вальпроевой кислоты в крови [146].
Сведений о влиянииполиморфизмов данных генов на эффективность и безопасность препаратоввальпроевой кислоты в доступной литературе не найдено.Ламотриджин метаболизируется ферментом UGT1A4, но фермент UGT2B7также вносит свой вклад в процесс глюкуронизации активного вещества. Генамикандидатами являются UGT1A4 и UGT2B7. Выявлено, что ОНП -219 C>T /-163G>A гена UGT1A4 влияет на концентрацию ламотриджина в плазме: у носителеймутантного аллеля уровень препарата выше, чем у людей с «диким» аллелем [247].Исследование, выполненое с участием пациентов европеоидной расы, доказало,что полиморфизм UGT1A4*2 (P24T) сопряжён с небольшим повышением уровняламотриджина в плазме крови, а UGT1A4*3 (L48V) - со значительным егоснижением [218].
Аналогичные результаты получены турецкими исследователями[161]. Влияние полиморфизмов гена UGT1A4 на клиренс ламотриджина описано идругими исследователями [142; 161], но утвержденных клинических рекомендаций55по применению генотипирования UGT1A4 для индивидуализации терапии внастоящее время нет.1.6.2. Полиморфизм генов, ответственныхпротивоэпилептических препаратовзафармакодинамикуПроявляя противоэпилептическую активность, ПЭП могут воздействовать наодну и более молекулярные цели в головном мозге. Эти цели включают в себявольтаж-зависимыеионныеканалы,нейротрансмиттерныерецепторыитранспортеры или метаболические энзимы, включающиеся в высвобождение,захват и метаболизм нейротрансмиттеров [57].В соответствии с преобладающим механизмом действия, выделяют основныегруппы ПЭП [95]: 1) блокаторы вольтаж – зависимых натриевых каналов(карбамазепин,ламотриджин,окскарбазепин,фенитоин);2)ПЭПсмножественным (многокомпонентным) механизмом действия с преобладанием(или включением в качестве одного из компонентов) блокады вольтаж-зависимыхнатриевых каналов (фенобарбитал, топирамат, вальпроаты, зонисамид); 3) ПЭП,усиливающие тормозное (ингибирующее) действие (клобазам, клоназепам,тиагабин, вигабатрин) вследствие усиление эффекта гаммааминомасляной кислоты(ГАМК); 4) блокаторы кальциевых каналов Т-типа (этосуксимид); 5) ПЭП смодифицирующимвлияниемнакальциевыеканалыивысвобождениенейромедиаторов (габапентин, прегабалин); 6) ПЭП, связывающие с белкомсинаптических пузырьков SV2A (леветирацетам); 7) селективные неконкурентныйантагонистрецепторовα-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовойкислоты (АМРА-рецепторов) (перампанел).Изучение генетически – обосредованной чувствительности мишеней к ПЭПнаправлено на поиск причин, приводящих к различной эффективности ПЭП.Требуется изучить полиморфизм генов ионных каналов, ГАМК и глутаматныхрецепторов, ГАМК-транспортеров и ГАМК-трансаминазы, SV2A-протенинов [70].В качестве одного из генов-кандидатов рассматривается ген SCN1A,кодирующийвольтаж-зависимыенатриевыеканалы(ВЗНК).Потеря56медикаментозной чувствительности натриевых каналов приводит к существенномуснижению эффективности ПЭП, что обычно трактуется как развитие резистентнойэпилепсии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
