Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1154305), страница 8

Файл №1154305 Диссертация (Оптимизация фармакотерапии эпилепсии на основе персонализированного подхода к оценке безопасности лекарственных средств) 8 страницаДиссертация (1154305) страница 82019-09-14СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 8)

При этом увеличение свободной фракции ЛП, вследстие вытеснения его изсвязи с белками плазмы крови, не всегда сопровождается увеличением общейконцентрации. Например, у пациентов, совместно принимавших фенитоин и39вальпроевую кислоту, фенитоин – ассоциированные НР развиваются чаще за счетразвития токсического уровня свободной фракции вследствии вытесненияфенитоина вальпроевой кислотой из связи с белками плазмы крови. При этомобщая концентрация фенитоина может быть в пределах терапевтического коридораили ниже [255].Свод известных вариантов фармакокинетического взаимодействия между ПЭПпредставлен в работе G.

Zaccara и E. Perucca [255] (Рисунок 2).Синергидные комбинации ПЭП, такие как сочетание вальпроевой кислоты икарбамазепина при лечении парциальных судорог или сочетание вальпроевойкислоты и этосуксимида при абсансной эпилепсии повышают эффективностьтерапии. Как правило, такие комбинации включают ПЭП с различным механизмомдействия и являются примером фармакодинамическоо взаимодействия ПЭП [255].Инаоборот,экспериментальныеиклиническиеисследованиясвидетельствуют, что комбинации двух блокаторов натриевых каналов частоассоциируются с увеличением частоты регистрации НР, а не с повышениемэффективноститерапии.окскарбазепинасТакиерезультатыкарбамазепином,показаныэсликарбазепинадляскомбинациикарбамазепином,ламотриджина с карбамазепином и другими ПЭП, блокирующими натриевыеканалы [211; 214; 255].Таким образом, при сочетанном назначении нескольких ПЭП илиодновременном применении ПЭП и других ЛП могут наблюдаться ихвзаимодействия, приводящие не только к изменению эффективности проводимойтерапии, но и к повышению вероятности развития НР.

Большинство вариантоввзаимодействийсвязанысиндукциейилиингибированиемферментов,метаболизирующих ЛП, можно прогнозировать, зная о соответствующихмеханизмах.МногиеновыеПЭПлишеныфермент-индуцирующейилиингибирующей активности и за счет этого меньше подвержены клиническизначимому взаимодействию, что является их преимуществом для пациентов,получающих одновременно несколько ЛП.40Рисунок 2 – Результаты фармакокинетического взаимодействия между ПЭП.Вертикальная колонка относится к добавлению ПЭП.

Квадраты на каждойлинии иллюстрируют ожидаемые изменения концентрации сыворотки ранееназначенного препарата. Цифрами обозначены литературные источники,присутствующие в оригинальном тексте.Сокращения:CBZ – карбамазепин; CLB – клобазам; CNP – клоназепам; ETS – этосуксимид;PB – фенобарбитал; PHT – фенитоин; PRM – примидон; VPA – вальпроеваякислота (вальпроаты); ESL – эсликарбазепина ацетат (концентрация всыворотке крови активного метаболита эсликарбазепина); FBM – фелбамат;GBP – габапентин; LEV – леветирацетам; LTG – ламотриджин; LCM –лакосамид; PGB – прегабалин; OXC – окскарбазепин (концентрация всыворотке крови активного метаболита ликарбазепин); RTG – ретигабин(эзогабин); STP – стирипентол; TGB – тиагабин; TPM – топирамат; VGB –вигабатрин; ZNS –зонисамид.41Обозначения:Увеличение концентрации в сыворотке кровиНебольшое или умеренное увеличение концентрацииБез измененийНет ожидаемых измененийУмеренное снижение концентрации в сыворотке кровиОтмечено снижение концентрации в сыворотке кровиНет данныхСложное неоднозначное взаимодействиеУправлять режимом дозирования ПЭП в ситуации лекарственноговзаимодействия сложно, поэтому при необходимости проведения длительногосочетанного назначения ПЭП с индукторами или ингибиторами печеночногометаболизма необходим терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) [9].1.5.

Терапевтический лекарственный мониторинг как способпредотвращения или минимизации рисков развития нежелательныхпобочных реакций противоэпилептических препаратовТЛМ основан на определении концентрации ЛП, его метаболитов в плазмекрови или других тканях и жидкостях организма [9]. Более 30 лет ТЛМприменяется для контроля за эффективностью и безопасностью ПЭП: В 2008 г.Международной лигой по борьбе с эпилепсией приняты международныепрактические рекомендации, в которых уровень доказанности для ТЛМ ПЭПопределен как «2 – рекомендуется при назначении ПЭП» [64].В результате широкого внедрения ТЛМ в клиническую практику возниклаконцепция«терапевтическогокоридора»(илиреференсногозначенияконцентрации) – это диапазон эффективных концентраций ЛП в крови, которые42необходимо создать и поддерживать для обеспечения достижения желаемоготерапевтического действия [1].

Появление возможности измерять концентрациюпрепаратов в крови позволило по-новому подойти к решению вопросовфармакотерапии эпилепсии отдельными ПЭП.Существует много причин, по которым терапия ПЭП нуждается всопровождении ТЛМ [1]. Во-первых, ПЭП применяются как профилактическиесредства, поскольку припадки происходят с нерегулярными временнымиинтервалами. В подавляющем большинстве клинических случаев изначально (настарте терапии) сложно определить, достаточна ли предписанная стартовая дозаПЭП для достижения стойкой ремиссии эпилепсии. Во-вторых, кумуляция ПЭП вкрови и связанные с этим НР могут иметь вариабельную клиническуюсимптоматику, затрудняющую дифференцировку от проявлений основнойпатологии (например, серийные припадки).

В-третьих, нерешенной до настоящеговремени проблемой внедрения ТЛМ в клиническую практику является отсутствиепрямыхлабораторныхмаркеровклиническойэффективностиПЭП.Дискутабельны лабораторные маркеры интоксикации ПЭП.Несмотря на то, что необходимость рутинного проведения ТЛМ всемпациентам, страдающим эпилепсией, не нашла подтверждения с позициидоказательноймедицины[174;242],проведениеТЛМобоснованновопределенных клинических ситуациях [8]: назначение ПЭП-аутоиндукторов, таких как карбамазепин, фенитоин; начало лечения по достижении равновесной концентрации ПЭП (первые72–96 часов); 1 раз в год для взрослых (1 раз в 6 месяцев для детей) с хорошейэффективностью ПЭП и комплаентностью в отсутствие модификациифармакотерапии (изменений дозового режима, замены на другиелекарственные формы или препараты-генерики, добавления других ЛП); 1 раз в 3 месяца при модификации фармакотерапии эпилепсии илисопутствующих заболеваний (как острых, так и хронических), подозрения43на неблагоприятные межлекарственные взаимодействия и измененияфармакокинетикиПЭП(например:призаболеванияхпечени,беременности и пр.); недостаточная эффективность ПЭП или ее изменение эффективности нафоне адекватных терапевтических дозировок ПЭП; подозрение на острую или хроническую интоксикацию или НР ПЭП; подозрение в низкой комплаентности пациентов к приему ПЭП.Актуальность проведения ТЛМ при приеме ПЭП у детей и подростков, атакже у лиц пожилого и старческого возраста наиболее велика, потому чтоорганизм ребенка и пожилого человека в процессе онтогенеза претерпеваетвозраст-зависимые физиологические и биохимические изменения, существенновлияющие на фармакокинетику и фармакодинамику ПЭП.

Кроме того, детимладшего возраста и пациенты с задержкой речевого развития и низкиминтеллектом не в состоянии сообщить о НР [3; 52]. Из-за снижения метаболическихпроцессов у пожилых и интеракций с сопутствующими ЛП значимо изменяетсяфармакокинетика ПЭП, стандартные дозы ПЭП могут становиться токсическими,а низкие – терапевтическими [56].Значения терапевтической концентрации ЛП в плазме — это статистическиестандарты, полученные в популяционных исследованиях, отражающие балансмежду противоэпилептической активностью ЛП и дозозависимыми НР [160].Стандартные границы терапевтического уровня, опубликованные в литературе —это концентрация ЛП, при которой у большинства больных достигаетсяэффективный контроль над припадками.

В случае превышения верхней границытерапевтического коридора, у большинства больных с эпилепсией регистрируютсядозозависимые НР ПЭП [21]. Выявление субтерапевтического уровня ПЭП в кровии наличие припадков требует дополнительного контроля приверженности ктерапии, прежде чем будет изменена тактика лечения [236].44В клинической практике широко применяется лабораторное определениеконцентрации в крови вальпроевой кислоты, карбамазепина, ламотриджина,леветирацетама, фенобарбитала (Таблица 5) [32].Таблица 5 – Величина референсных значений уровня некоторых ПЭП в крови(мкг/мл)* [32]КМЗФБФТПРМВКЭТС4-1210-4010-204-1350-10040-100ЛТДЛЕВОКСТПМВГБКЛБ1-156-2013-282-251-360,06-0,85*Информация, касающаяся референсных значений показателей может несколькоотличаться в зависимости от лаборатории.Важно, чтобы отбор проб проводился в период стабильно установившейся(равновесной) концентрации ПЭП в крови, которая достигается через 4-6 периодовполувыведения от старта противоэпилептической терапии или изменения дозыПЭП [9].

Для каждого ПЭП период индивидуален, связан с известнымифармакокинетическими параметрами (Таблица 6).Стандартная методика ТЛМ включает 2-х кратный забор крови (или слюны– для отдельных ПЭП). Забор образца для 1-ой пробы осуществляетсянепосредственно перед приемом ПЭП. Забор образца для 2-й пробы производитсяв момент достижения предполагаемой пиковой концентрации ПЭП в крови [3]. Впоследние годы убедительно показана корелляция концентрации ПЭП в крови ислюне, что привело к разработке новых неинвазивных методов ТЛМ –определению концентрации ПЭП в слюне, что наиболее актуально для детскойэпилептологии [1; 2].45Таблица 6 – Фармакокинетические параметры ПЭП [3]Биодоступность(%)Пикконцентрации(ч.)Связываниебелкамиплазмы(%)t1/2(ч.)CBZ75-852-12753-25Срокиустновлениястабильнойконцентрации(сут.)5 (20-30)PB> 901-64540-13020PHT> 902-129012-3014-28PRM> 902-6< 254-1520печень/почкиVPA90-1001-870-935-182-3печеньETS> 901-4< 1020-707-12печеньCZP> 901-48520-406-17печеньLTG> 901-35512-603-13печеньLEV90-1000,6-1,305-82почкиOXC> 901-540-608-102печень/почкиTPM> 801-41512-303-5печень/почкиVGB> 800,5-204-82почкиCLB> 901-48510-5010печеньЭлиминацияпеченьпечень/почкипеченьСокращения: CBZ – карбамазепин, PB – фенобарбитал, PHT – фенитоин, PRM –примидон, VPA – вальпроат, ETS – этосуксимид, CZP – клоназепам, LTG –ламотриджин, LEV – леветирацетам, OXC – окскарбазепин, TPM – топирамат, VGB– вигабатрин, CLB – клобазам.На основании полученных результатов ТЛМ возможны следующиерекомендации по режиму дозирования ПЭП [3]: 1) наращивание дозы (есликонцентрация ПЭП ниже терапевтического уровня и отсутствует клиническийэффект); 2) снижение дозы (если концентрация ПЭП выше терапевтическогоуровня и имеются НР); 3) коррекция кратности приема разовой дозы (еслиувеличение кратности приема ПЭП целесообразно в случае разницы минимальнойи максимальной концентрациями более, чем в 1,5 раза, при условии отсутствияклинического эффекта).46Наибольшее число работ по ТЛМ ПЭП проведено по препаратамвальпроевой кислоты и карбамазепину.

На примере ТЛМ вальпроевой кислотыпоказано, что у взрослых пациентов, страдающих эпилепсией, на фоне ее приема всредних терапевтических дозах (500-1500 мг/сут.) могут быть выявлены какпарадоксально низкие значения концентраций в крови, так и случаи ее кумуляции.При использовании более высоких доз препаратов вальпроевой кислоты (более2000 мг/сут.) ТЛМ является необходимым лабораторным методом для контролябезопасности противоэпилептической терапии из-за более высокого рискакумуляции (относительной передозировки) [7]. Анализ ТЛМ вальпроевой кислотыпоказал, что по мере нарастания степени тяжести НР Сmin в плазме кровиприближается к верхней границе референтного коридора и даже превышает его[120].

Характеристики

Список файлов диссертации

Оптимизация фармакотерапии эпилепсии на основе персонализированного подхода к оценке безопасности лекарственных средств
Свежие статьи
Популярно сейчас
А знаете ли Вы, что из года в год задания практически не меняются? Математика, преподаваемая в учебных заведениях, никак не менялась минимум 30 лет. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6375
Авторов
на СтудИзбе
309
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее