Диссертация (1154305), страница 8
Текст из файла (страница 8)
При этом увеличение свободной фракции ЛП, вследстие вытеснения его изсвязи с белками плазмы крови, не всегда сопровождается увеличением общейконцентрации. Например, у пациентов, совместно принимавших фенитоин и39вальпроевую кислоту, фенитоин – ассоциированные НР развиваются чаще за счетразвития токсического уровня свободной фракции вследствии вытесненияфенитоина вальпроевой кислотой из связи с белками плазмы крови. При этомобщая концентрация фенитоина может быть в пределах терапевтического коридораили ниже [255].Свод известных вариантов фармакокинетического взаимодействия между ПЭПпредставлен в работе G.
Zaccara и E. Perucca [255] (Рисунок 2).Синергидные комбинации ПЭП, такие как сочетание вальпроевой кислоты икарбамазепина при лечении парциальных судорог или сочетание вальпроевойкислоты и этосуксимида при абсансной эпилепсии повышают эффективностьтерапии. Как правило, такие комбинации включают ПЭП с различным механизмомдействия и являются примером фармакодинамическоо взаимодействия ПЭП [255].Инаоборот,экспериментальныеиклиническиеисследованиясвидетельствуют, что комбинации двух блокаторов натриевых каналов частоассоциируются с увеличением частоты регистрации НР, а не с повышениемэффективноститерапии.окскарбазепинасТакиерезультатыкарбамазепином,показаныэсликарбазепинадляскомбинациикарбамазепином,ламотриджина с карбамазепином и другими ПЭП, блокирующими натриевыеканалы [211; 214; 255].Таким образом, при сочетанном назначении нескольких ПЭП илиодновременном применении ПЭП и других ЛП могут наблюдаться ихвзаимодействия, приводящие не только к изменению эффективности проводимойтерапии, но и к повышению вероятности развития НР.
Большинство вариантоввзаимодействийсвязанысиндукциейилиингибированиемферментов,метаболизирующих ЛП, можно прогнозировать, зная о соответствующихмеханизмах.МногиеновыеПЭПлишеныфермент-индуцирующейилиингибирующей активности и за счет этого меньше подвержены клиническизначимому взаимодействию, что является их преимуществом для пациентов,получающих одновременно несколько ЛП.40Рисунок 2 – Результаты фармакокинетического взаимодействия между ПЭП.Вертикальная колонка относится к добавлению ПЭП.
Квадраты на каждойлинии иллюстрируют ожидаемые изменения концентрации сыворотки ранееназначенного препарата. Цифрами обозначены литературные источники,присутствующие в оригинальном тексте.Сокращения:CBZ – карбамазепин; CLB – клобазам; CNP – клоназепам; ETS – этосуксимид;PB – фенобарбитал; PHT – фенитоин; PRM – примидон; VPA – вальпроеваякислота (вальпроаты); ESL – эсликарбазепина ацетат (концентрация всыворотке крови активного метаболита эсликарбазепина); FBM – фелбамат;GBP – габапентин; LEV – леветирацетам; LTG – ламотриджин; LCM –лакосамид; PGB – прегабалин; OXC – окскарбазепин (концентрация всыворотке крови активного метаболита ликарбазепин); RTG – ретигабин(эзогабин); STP – стирипентол; TGB – тиагабин; TPM – топирамат; VGB –вигабатрин; ZNS –зонисамид.41Обозначения:Увеличение концентрации в сыворотке кровиНебольшое или умеренное увеличение концентрацииБез измененийНет ожидаемых измененийУмеренное снижение концентрации в сыворотке кровиОтмечено снижение концентрации в сыворотке кровиНет данныхСложное неоднозначное взаимодействиеУправлять режимом дозирования ПЭП в ситуации лекарственноговзаимодействия сложно, поэтому при необходимости проведения длительногосочетанного назначения ПЭП с индукторами или ингибиторами печеночногометаболизма необходим терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) [9].1.5.
Терапевтический лекарственный мониторинг как способпредотвращения или минимизации рисков развития нежелательныхпобочных реакций противоэпилептических препаратовТЛМ основан на определении концентрации ЛП, его метаболитов в плазмекрови или других тканях и жидкостях организма [9]. Более 30 лет ТЛМприменяется для контроля за эффективностью и безопасностью ПЭП: В 2008 г.Международной лигой по борьбе с эпилепсией приняты международныепрактические рекомендации, в которых уровень доказанности для ТЛМ ПЭПопределен как «2 – рекомендуется при назначении ПЭП» [64].В результате широкого внедрения ТЛМ в клиническую практику возниклаконцепция«терапевтическогокоридора»(илиреференсногозначенияконцентрации) – это диапазон эффективных концентраций ЛП в крови, которые42необходимо создать и поддерживать для обеспечения достижения желаемоготерапевтического действия [1].
Появление возможности измерять концентрациюпрепаратов в крови позволило по-новому подойти к решению вопросовфармакотерапии эпилепсии отдельными ПЭП.Существует много причин, по которым терапия ПЭП нуждается всопровождении ТЛМ [1]. Во-первых, ПЭП применяются как профилактическиесредства, поскольку припадки происходят с нерегулярными временнымиинтервалами. В подавляющем большинстве клинических случаев изначально (настарте терапии) сложно определить, достаточна ли предписанная стартовая дозаПЭП для достижения стойкой ремиссии эпилепсии. Во-вторых, кумуляция ПЭП вкрови и связанные с этим НР могут иметь вариабельную клиническуюсимптоматику, затрудняющую дифференцировку от проявлений основнойпатологии (например, серийные припадки).
В-третьих, нерешенной до настоящеговремени проблемой внедрения ТЛМ в клиническую практику является отсутствиепрямыхлабораторныхмаркеровклиническойэффективностиПЭП.Дискутабельны лабораторные маркеры интоксикации ПЭП.Несмотря на то, что необходимость рутинного проведения ТЛМ всемпациентам, страдающим эпилепсией, не нашла подтверждения с позициидоказательноймедицины[174;242],проведениеТЛМобоснованновопределенных клинических ситуациях [8]: назначение ПЭП-аутоиндукторов, таких как карбамазепин, фенитоин; начало лечения по достижении равновесной концентрации ПЭП (первые72–96 часов); 1 раз в год для взрослых (1 раз в 6 месяцев для детей) с хорошейэффективностью ПЭП и комплаентностью в отсутствие модификациифармакотерапии (изменений дозового режима, замены на другиелекарственные формы или препараты-генерики, добавления других ЛП); 1 раз в 3 месяца при модификации фармакотерапии эпилепсии илисопутствующих заболеваний (как острых, так и хронических), подозрения43на неблагоприятные межлекарственные взаимодействия и измененияфармакокинетикиПЭП(например:призаболеванияхпечени,беременности и пр.); недостаточная эффективность ПЭП или ее изменение эффективности нафоне адекватных терапевтических дозировок ПЭП; подозрение на острую или хроническую интоксикацию или НР ПЭП; подозрение в низкой комплаентности пациентов к приему ПЭП.Актуальность проведения ТЛМ при приеме ПЭП у детей и подростков, атакже у лиц пожилого и старческого возраста наиболее велика, потому чтоорганизм ребенка и пожилого человека в процессе онтогенеза претерпеваетвозраст-зависимые физиологические и биохимические изменения, существенновлияющие на фармакокинетику и фармакодинамику ПЭП.
Кроме того, детимладшего возраста и пациенты с задержкой речевого развития и низкиминтеллектом не в состоянии сообщить о НР [3; 52]. Из-за снижения метаболическихпроцессов у пожилых и интеракций с сопутствующими ЛП значимо изменяетсяфармакокинетика ПЭП, стандартные дозы ПЭП могут становиться токсическими,а низкие – терапевтическими [56].Значения терапевтической концентрации ЛП в плазме — это статистическиестандарты, полученные в популяционных исследованиях, отражающие балансмежду противоэпилептической активностью ЛП и дозозависимыми НР [160].Стандартные границы терапевтического уровня, опубликованные в литературе —это концентрация ЛП, при которой у большинства больных достигаетсяэффективный контроль над припадками.
В случае превышения верхней границытерапевтического коридора, у большинства больных с эпилепсией регистрируютсядозозависимые НР ПЭП [21]. Выявление субтерапевтического уровня ПЭП в кровии наличие припадков требует дополнительного контроля приверженности ктерапии, прежде чем будет изменена тактика лечения [236].44В клинической практике широко применяется лабораторное определениеконцентрации в крови вальпроевой кислоты, карбамазепина, ламотриджина,леветирацетама, фенобарбитала (Таблица 5) [32].Таблица 5 – Величина референсных значений уровня некоторых ПЭП в крови(мкг/мл)* [32]КМЗФБФТПРМВКЭТС4-1210-4010-204-1350-10040-100ЛТДЛЕВОКСТПМВГБКЛБ1-156-2013-282-251-360,06-0,85*Информация, касающаяся референсных значений показателей может несколькоотличаться в зависимости от лаборатории.Важно, чтобы отбор проб проводился в период стабильно установившейся(равновесной) концентрации ПЭП в крови, которая достигается через 4-6 периодовполувыведения от старта противоэпилептической терапии или изменения дозыПЭП [9].
Для каждого ПЭП период индивидуален, связан с известнымифармакокинетическими параметрами (Таблица 6).Стандартная методика ТЛМ включает 2-х кратный забор крови (или слюны– для отдельных ПЭП). Забор образца для 1-ой пробы осуществляетсянепосредственно перед приемом ПЭП. Забор образца для 2-й пробы производитсяв момент достижения предполагаемой пиковой концентрации ПЭП в крови [3]. Впоследние годы убедительно показана корелляция концентрации ПЭП в крови ислюне, что привело к разработке новых неинвазивных методов ТЛМ –определению концентрации ПЭП в слюне, что наиболее актуально для детскойэпилептологии [1; 2].45Таблица 6 – Фармакокинетические параметры ПЭП [3]Биодоступность(%)Пикконцентрации(ч.)Связываниебелкамиплазмы(%)t1/2(ч.)CBZ75-852-12753-25Срокиустновлениястабильнойконцентрации(сут.)5 (20-30)PB> 901-64540-13020PHT> 902-129012-3014-28PRM> 902-6< 254-1520печень/почкиVPA90-1001-870-935-182-3печеньETS> 901-4< 1020-707-12печеньCZP> 901-48520-406-17печеньLTG> 901-35512-603-13печеньLEV90-1000,6-1,305-82почкиOXC> 901-540-608-102печень/почкиTPM> 801-41512-303-5печень/почкиVGB> 800,5-204-82почкиCLB> 901-48510-5010печеньЭлиминацияпеченьпечень/почкипеченьСокращения: CBZ – карбамазепин, PB – фенобарбитал, PHT – фенитоин, PRM –примидон, VPA – вальпроат, ETS – этосуксимид, CZP – клоназепам, LTG –ламотриджин, LEV – леветирацетам, OXC – окскарбазепин, TPM – топирамат, VGB– вигабатрин, CLB – клобазам.На основании полученных результатов ТЛМ возможны следующиерекомендации по режиму дозирования ПЭП [3]: 1) наращивание дозы (есликонцентрация ПЭП ниже терапевтического уровня и отсутствует клиническийэффект); 2) снижение дозы (если концентрация ПЭП выше терапевтическогоуровня и имеются НР); 3) коррекция кратности приема разовой дозы (еслиувеличение кратности приема ПЭП целесообразно в случае разницы минимальнойи максимальной концентрациями более, чем в 1,5 раза, при условии отсутствияклинического эффекта).46Наибольшее число работ по ТЛМ ПЭП проведено по препаратамвальпроевой кислоты и карбамазепину.
На примере ТЛМ вальпроевой кислотыпоказано, что у взрослых пациентов, страдающих эпилепсией, на фоне ее приема всредних терапевтических дозах (500-1500 мг/сут.) могут быть выявлены какпарадоксально низкие значения концентраций в крови, так и случаи ее кумуляции.При использовании более высоких доз препаратов вальпроевой кислоты (более2000 мг/сут.) ТЛМ является необходимым лабораторным методом для контролябезопасности противоэпилептической терапии из-за более высокого рискакумуляции (относительной передозировки) [7]. Анализ ТЛМ вальпроевой кислотыпоказал, что по мере нарастания степени тяжести НР Сmin в плазме кровиприближается к верхней границе референтного коридора и даже превышает его[120].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
