Диссертация (1154305), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Аналогичные результаты получены при проведении анализа результатовТЛМ карбамазепина, при этом показано, что величина суточной дозы не являетсямаркером риска развития токсичности [7]. При проведении комбинированнойтерапии препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепина актуальностьпроведения ТЛМ значительно возрастает.
В условиях реальной клиническойпрактики достичь терапевтических концентраций вальпроатов и карбамазепинаодновременно удалось только у 28,5 % больных [53]. У детей, стадающихэпилепсией, регулярное проведение ТЛМ необходимо при одновременномназначении ЛП, влияющих на активность изоферментов цитохрома Р450 печениCYP2C9, CYP2C19 или UGT [132].Широкоевнедрениевклиническуюпрактику«новых»ПЭПтакжесопровождается изучением популяционной фармакокинетики и связи уровняконцентрации этих ЛП с эффективностью и безопасностью терапии. Так, показано,что в случае назначения перампанела ТЛМ необходим при одновременномназначении ЛП – индукторов CYP3A4 (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) всвязисбольшимимежиндивидуальнымиразличиямисоотношенияконцентрация/доза [251].
На фоне терапии лакосмидом ТЛМ позволяет повыситьэффективность и безопасность терапии при одновременном приеме ЛП –47индукторов ферментов печени и у пожилых пациентов [237]. Данные, полученныепри изучении результатов ТЛМ у пациентов, страдающих эпилепсией, в Индииподчеркиваютнеобходимостьмониторингасывороточныхуровнейлеветирацетама [162]. При изучении результатов ТЛМ эсликарбазепина ацетата упациентов, страдающих фармакорезистентной эпилепсией, не было полученооднозначных результатов о связи эффективности, безопасности и уровнемпрепарата в плазме крови, но работы по изучению фармакокинетики этого ПЭПнеобходимо продолжать [238].Результаты большинства исследований показывают, что ТЛМ не всегдапозволяет предсказать развитие терапевтического ответа на проводимуюфармакотерапию, но всегда позволяет предсказать (и при необходимостипредотвратить) развитие токсических эффектов ЛП, вызванных абсолютной илиотносительной передозировкой [9].
Учитывая, что токсические эффекты ПЭПчастосопровождаютсяразвитиемклиническойкартины,идентичнойнеконтролируемой эпилепсии, только проведение ТЛМ и анализ полученныхрезультатов позволяет верно провести коррекцию терапии ПЭП. По результатамТЛМ подбирают дозу, позволяющую добиться оптимального соотношенияэффективности и безопасности [93].Вцелом,методТЛМявляетсяизважныхинструментовперсонифицированного подхода к противоэпилептической терапии, посколькупозволяет в динамике объективизировать терапевтический уровень концентрацийПЭП, контролировать риск их кумуляции (повышать безопасность примененияПЭП), а также позволяет дифференцировать случаи эпилепсии, рефрактерные кПЭП.
Немалое значение в межиндивидуальной вариабельности фармакокинетики(особенно клиренса препаратов) имеют фармакогенетические аспекты ПЭП [67].Таким образом, уточненные при проведении ТЛМ концентрации ПЭП и ихметаболитов в плазме крови являются производными от генетических факторов ифакторов внешней среды, влияющих на абсорбцию, распределение, метаболизм иэкскрецию препаратов. Существенное влияние на показатели ТЛМ оказывают:48политерапия ПЭП; сочетанное назначение ПЭП и других ЛП по поводу сочетанныхзаболеваний; болезни печени и почек с нарушением их функций; возрастпациентов.
Фармакогенетическое тестирование, котрое проводится однократно вжизни пациента, в настоящее время применяется лишь как вспомогательныйлабораторный метод диагностики по отношению к ТЛМ в случае выявления резковыходящих за нормальный терапевтический диапазон концентарций ПЭП в кровипри использовании их в допустимых терапевтических дозах. Перспективнымнаправлениемявляетсяиспользованиерезультатовфармакогенетическихисследований в качестве предикторов риска развития НР ПЭП.1.6. Фармакогенетическое тестирование и безопасностьпротивоэпилептических препаратовФармакогенетика – наука о генетически обусловленной индивидуальнойреакции организма на ЛП [22].
Индивидуальный фармакологический ответ наприем ЛП многофакторный, зависит от пола и возраста пациентов, наличия илиотсутствия острых или хронических сопутствующих заболеваний, в том числетребующих назначения дополнительных ЛП, вредных привычек и др. Однако 50%неблагоприятных фармакологических ответов (развитие НР или недостаточнаяэффективность)детерминированнаягенетическидетерминированывариабельностьчувствительности[103].ГенетическикопределяетЛПфармакокинетику (адсорбция, распределение, метаболизм и выведение) ифармакодинамику (состояние рецепторных белков) [22].Одной из практических задач фармакогенетики является уточнениевнутренних (генетических) и внешних причин различной реакции конкретногопациента на конкретный ЛП [60].Гены, полиморфизмы которых могут влиять на фармакологический ответпациента на ПЭП, могут быть условно разделены на 2 группы: гены, влияющие нафармакокинетику, и гены, влияющие на фармакодинамику ПЭП.49Фармакогенетическоетестированиезаключаетсяввыявленииоднонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов-кандидатов.
Преимуществафармакогенетического тестирования [103]: тест не требует приема ЛП-маркера, т.е. можно прогнозироватьфармакологический эффект до начала терапии; достаточно однократного забора крови или другого материала в любоевремя; результаты не изменяются во времени в течение всей жизни пациента, чтосоздает перспективу для создания «фармакогенетического» паспорта.Очевидно, что применение таких тестов позволит заранее прогнозироватьфармакологический ответ на ЛП (а в некоторых случаях — и тактику веденияпациентов) и, следовательно, индивидуализированно подойти к выбору ЛП и егорежима дозирования [113].1.6.1.
Полиморфизм генов, ответственныхпротивоэпилептических препаратовОднимизосновныхбелков-переносчиковзафармакокинетикуксенобиотиковявляетсягликопротеин Р. Его активность зависит от многих факторов, включаяполиморфизм гена MDR1 (по новой номенклатуре – ABCB1) [56]. Основнаяфункция – предотвращение всасывания ксенобиотиков при их приеме и скорейшеевыведение при их попадании в организм. На уровне гематоэнцефалическогобарьера(ГЭБ)Р-гликопротеинлокализуетсявэндотелиальныхклеткахкапилляров, что позволяет изменять проникновение многих ЛП через ГЭБ.Повышение экспрессии протеинов семейства MDR1 показано в эпилептогенныхочагах у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией.
Экспериментальныеисследования на животных моделях свидетельствуют о том, что в случаефармакорезистентности экспрессия P-гликопротеина в ГЭБ значительно выше, чему животных, отвечающих на прием ПЭП. Поэтому в последние годы ведутсяработы по разработке ЛП, ингибиторующих P-гликопротеин на уровне ГЭБ.
РядПЭП различных поколений (например: фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин,50ламотриджин, габапентин, фелбамат, топирамат) являются субстратами для Ргикопротеина [51; 53].Известно, что носительство аллеля С полиморфизма С3435Т гена АВСВ1повышаетрискразвитиярезистентностикПЭП,антипсихотикамиантидепрессантам. А носительство гомозиготного носительства генотипа T/Tснижает экспрессию Р -гликопротеина более чем в 2 раза терапии эпилепсии. Сдругой стороны, гомозиготный тенотип Т/Т ассоциирован с повышениеминтенсивности проникновения психотропных средств через ГЭБ и развития их«центральных» НР [19].
Однако, этот вопрос дискутабелен. Так, проведенныйсистематический обзор и мета-анализ не выявили роли полиморфизма С3435Тполиморфизма гена АВСВ1 в формировании фармакорезистентной эпилепсии [93],а гаплотипы в локусах C1236T, G2677T/A гена АВСВ1 не влияют на эффективностьПЭП [92].Частота носительства ОНП гена АВСВ1 вариабельна в различных этническихгруппах, поэтому необходимы дальнейшие исследования, особенно среди дицевропейского происхождения [107; 109].Как было представлено выше, большинство реакций I фазы метаболизмаПЭП катализируется цитохромом Р450. Каждый изофермент цитохрома Р 450кодируется определенным геном.
В последние годы растет число исследований,посвященных изучению роли генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р450 (вчастности:CYP2D6,CYP2C9,биотрансформацииCYP2C19),ксенобиотиковглюкуронилтрансферазы,иизоферментовIIУДФ-(N-ацетилтрансферазы,тиопуринметил-трансферазы,фазыглутатион-SSH-трансферазы и т. д.).Различия в скорости метаболизма ПЭП позволяют выделить группыбольных, которые различаются по генетически – детеминированной активноститого или иного изофермента [49]: экстенсивныеметаболизаторы–лицаснормальнойскоростьюметаболизма, к этой группе принадлежит большинство населения;51 медленные метаболизаторы – в результате снижения или отсутствияферментативной активности ЛП накапливается в организме в высокихконцентрациях, что приводит к появлению выраженных НР, что требуетприменения меньших доз ЛП; быстрые метаболизаторы – повышенная скорость метаболизма ЛПприводит к созданию в крови концентраций, недостаточных длядостижения терапевтического эффекта, что требует применения болеевысоких, чем в группе нормальной скорости метаболизма, доз ЛП.Распространенность медленных и быстрых метаболизаторов в различныхпопуляциях существенно отличается.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
