Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1154305), страница 9

Файл №1154305 Диссертация (Оптимизация фармакотерапии эпилепсии на основе персонализированного подхода к оценке безопасности лекарственных средств) 9 страницаДиссертация (1154305) страница 92019-09-14СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 9)

Аналогичные результаты получены при проведении анализа результатовТЛМ карбамазепина, при этом показано, что величина суточной дозы не являетсямаркером риска развития токсичности [7]. При проведении комбинированнойтерапии препаратами вальпроевой кислоты и карбамазепина актуальностьпроведения ТЛМ значительно возрастает.

В условиях реальной клиническойпрактики достичь терапевтических концентраций вальпроатов и карбамазепинаодновременно удалось только у 28,5 % больных [53]. У детей, стадающихэпилепсией, регулярное проведение ТЛМ необходимо при одновременномназначении ЛП, влияющих на активность изоферментов цитохрома Р450 печениCYP2C9, CYP2C19 или UGT [132].Широкоевнедрениевклиническуюпрактику«новых»ПЭПтакжесопровождается изучением популяционной фармакокинетики и связи уровняконцентрации этих ЛП с эффективностью и безопасностью терапии. Так, показано,что в случае назначения перампанела ТЛМ необходим при одновременномназначении ЛП – индукторов CYP3A4 (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) всвязисбольшимимежиндивидуальнымиразличиямисоотношенияконцентрация/доза [251].

На фоне терапии лакосмидом ТЛМ позволяет повыситьэффективность и безопасность терапии при одновременном приеме ЛП –47индукторов ферментов печени и у пожилых пациентов [237]. Данные, полученныепри изучении результатов ТЛМ у пациентов, страдающих эпилепсией, в Индииподчеркиваютнеобходимостьмониторингасывороточныхуровнейлеветирацетама [162]. При изучении результатов ТЛМ эсликарбазепина ацетата упациентов, страдающих фармакорезистентной эпилепсией, не было полученооднозначных результатов о связи эффективности, безопасности и уровнемпрепарата в плазме крови, но работы по изучению фармакокинетики этого ПЭПнеобходимо продолжать [238].Результаты большинства исследований показывают, что ТЛМ не всегдапозволяет предсказать развитие терапевтического ответа на проводимуюфармакотерапию, но всегда позволяет предсказать (и при необходимостипредотвратить) развитие токсических эффектов ЛП, вызванных абсолютной илиотносительной передозировкой [9].

Учитывая, что токсические эффекты ПЭПчастосопровождаютсяразвитиемклиническойкартины,идентичнойнеконтролируемой эпилепсии, только проведение ТЛМ и анализ полученныхрезультатов позволяет верно провести коррекцию терапии ПЭП. По результатамТЛМ подбирают дозу, позволяющую добиться оптимального соотношенияэффективности и безопасности [93].Вцелом,методТЛМявляетсяизважныхинструментовперсонифицированного подхода к противоэпилептической терапии, посколькупозволяет в динамике объективизировать терапевтический уровень концентрацийПЭП, контролировать риск их кумуляции (повышать безопасность примененияПЭП), а также позволяет дифференцировать случаи эпилепсии, рефрактерные кПЭП.

Немалое значение в межиндивидуальной вариабельности фармакокинетики(особенно клиренса препаратов) имеют фармакогенетические аспекты ПЭП [67].Таким образом, уточненные при проведении ТЛМ концентрации ПЭП и ихметаболитов в плазме крови являются производными от генетических факторов ифакторов внешней среды, влияющих на абсорбцию, распределение, метаболизм иэкскрецию препаратов. Существенное влияние на показатели ТЛМ оказывают:48политерапия ПЭП; сочетанное назначение ПЭП и других ЛП по поводу сочетанныхзаболеваний; болезни печени и почек с нарушением их функций; возрастпациентов.

Фармакогенетическое тестирование, котрое проводится однократно вжизни пациента, в настоящее время применяется лишь как вспомогательныйлабораторный метод диагностики по отношению к ТЛМ в случае выявления резковыходящих за нормальный терапевтический диапазон концентарций ПЭП в кровипри использовании их в допустимых терапевтических дозах. Перспективнымнаправлениемявляетсяиспользованиерезультатовфармакогенетическихисследований в качестве предикторов риска развития НР ПЭП.1.6. Фармакогенетическое тестирование и безопасностьпротивоэпилептических препаратовФармакогенетика – наука о генетически обусловленной индивидуальнойреакции организма на ЛП [22].

Индивидуальный фармакологический ответ наприем ЛП многофакторный, зависит от пола и возраста пациентов, наличия илиотсутствия острых или хронических сопутствующих заболеваний, в том числетребующих назначения дополнительных ЛП, вредных привычек и др. Однако 50%неблагоприятных фармакологических ответов (развитие НР или недостаточнаяэффективность)детерминированнаягенетическидетерминированывариабельностьчувствительности[103].ГенетическикопределяетЛПфармакокинетику (адсорбция, распределение, метаболизм и выведение) ифармакодинамику (состояние рецепторных белков) [22].Одной из практических задач фармакогенетики является уточнениевнутренних (генетических) и внешних причин различной реакции конкретногопациента на конкретный ЛП [60].Гены, полиморфизмы которых могут влиять на фармакологический ответпациента на ПЭП, могут быть условно разделены на 2 группы: гены, влияющие нафармакокинетику, и гены, влияющие на фармакодинамику ПЭП.49Фармакогенетическоетестированиезаключаетсяввыявленииоднонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов-кандидатов.

Преимуществафармакогенетического тестирования [103]: тест не требует приема ЛП-маркера, т.е. можно прогнозироватьфармакологический эффект до начала терапии; достаточно однократного забора крови или другого материала в любоевремя; результаты не изменяются во времени в течение всей жизни пациента, чтосоздает перспективу для создания «фармакогенетического» паспорта.Очевидно, что применение таких тестов позволит заранее прогнозироватьфармакологический ответ на ЛП (а в некоторых случаях — и тактику веденияпациентов) и, следовательно, индивидуализированно подойти к выбору ЛП и егорежима дозирования [113].1.6.1.

Полиморфизм генов, ответственныхпротивоэпилептических препаратовОднимизосновныхбелков-переносчиковзафармакокинетикуксенобиотиковявляетсягликопротеин Р. Его активность зависит от многих факторов, включаяполиморфизм гена MDR1 (по новой номенклатуре – ABCB1) [56]. Основнаяфункция – предотвращение всасывания ксенобиотиков при их приеме и скорейшеевыведение при их попадании в организм. На уровне гематоэнцефалическогобарьера(ГЭБ)Р-гликопротеинлокализуетсявэндотелиальныхклеткахкапилляров, что позволяет изменять проникновение многих ЛП через ГЭБ.Повышение экспрессии протеинов семейства MDR1 показано в эпилептогенныхочагах у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией.

Экспериментальныеисследования на животных моделях свидетельствуют о том, что в случаефармакорезистентности экспрессия P-гликопротеина в ГЭБ значительно выше, чему животных, отвечающих на прием ПЭП. Поэтому в последние годы ведутсяработы по разработке ЛП, ингибиторующих P-гликопротеин на уровне ГЭБ.

РядПЭП различных поколений (например: фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин,50ламотриджин, габапентин, фелбамат, топирамат) являются субстратами для Ргикопротеина [51; 53].Известно, что носительство аллеля С полиморфизма С3435Т гена АВСВ1повышаетрискразвитиярезистентностикПЭП,антипсихотикамиантидепрессантам. А носительство гомозиготного носительства генотипа T/Tснижает экспрессию Р -гликопротеина более чем в 2 раза терапии эпилепсии. Сдругой стороны, гомозиготный тенотип Т/Т ассоциирован с повышениеминтенсивности проникновения психотропных средств через ГЭБ и развития их«центральных» НР [19].

Однако, этот вопрос дискутабелен. Так, проведенныйсистематический обзор и мета-анализ не выявили роли полиморфизма С3435Тполиморфизма гена АВСВ1 в формировании фармакорезистентной эпилепсии [93],а гаплотипы в локусах C1236T, G2677T/A гена АВСВ1 не влияют на эффективностьПЭП [92].Частота носительства ОНП гена АВСВ1 вариабельна в различных этническихгруппах, поэтому необходимы дальнейшие исследования, особенно среди дицевропейского происхождения [107; 109].Как было представлено выше, большинство реакций I фазы метаболизмаПЭП катализируется цитохромом Р450. Каждый изофермент цитохрома Р 450кодируется определенным геном.

В последние годы растет число исследований,посвященных изучению роли генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р450 (вчастности:CYP2D6,CYP2C9,биотрансформацииCYP2C19),ксенобиотиковглюкуронилтрансферазы,иизоферментовIIУДФ-(N-ацетилтрансферазы,тиопуринметил-трансферазы,фазыглутатион-SSH-трансферазы и т. д.).Различия в скорости метаболизма ПЭП позволяют выделить группыбольных, которые различаются по генетически – детеминированной активноститого или иного изофермента [49]: экстенсивныеметаболизаторы–лицаснормальнойскоростьюметаболизма, к этой группе принадлежит большинство населения;51 медленные метаболизаторы – в результате снижения или отсутствияферментативной активности ЛП накапливается в организме в высокихконцентрациях, что приводит к появлению выраженных НР, что требуетприменения меньших доз ЛП; быстрые метаболизаторы – повышенная скорость метаболизма ЛПприводит к созданию в крови концентраций, недостаточных длядостижения терапевтического эффекта, что требует применения болеевысоких, чем в группе нормальной скорости метаболизма, доз ЛП.Распространенность медленных и быстрых метаболизаторов в различныхпопуляциях существенно отличается.

Характеристики

Список файлов диссертации

Оптимизация фармакотерапии эпилепсии на основе персонализированного подхода к оценке безопасности лекарственных средств
Свежие статьи
Популярно сейчас
Зачем заказывать выполнение своего задания, если оно уже было выполнено много много раз? Его можно просто купить или даже скачать бесплатно на СтудИзбе. Найдите нужный учебный материал у нас!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6384
Авторов
на СтудИзбе
308
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее