Диссертация (1154305), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Выборка рецептовосуществлялась по коду заболевания по Международной классификации болезней(МКБ) G40. Для каждого отпущенного препарата были указаны международноенепатентованное наименование (МНН), торговое наименование, групповаяпринадлежность в соответствии с Анатомо-терапевтическо-химической (АТХ)классификацией лекарственных препаратов, форма выпуска, производитель, ценаза упаковку.Анализ проведен с использованием АТС/DDD методологии, уровнипотребления представлены в виде количества DDD/1000 льготополучателей в день.МетодологияATC/DDDрекомендованаВОЗс1996годавкачествемеждународного стандарта лекарственной статистики (The International WorkingGroup for Drug Statistics Methodology, англ.). АТС-код – это уникальный кодкаждого лекарственного препарата в соответствии с анатомо- терапевтическойхимической классификацией лекарственных средств (Anatomical TherapeuticChemical (ATC) classification index with Defined Daily Dose. Geneva: WHO; 2003.WHO Collaborating Centre for Drug Statistic Methodology).
DDD (defined daily dose,англ.) — установленная суточная доза ЛП для взрослых, ориентировочноприближенная к средней поддерживающей дозе при использовании ЛП по егоосновному показанию у взрослых.Показатели потребления оценивали по международным непатентованнымнаименованиям (МНН) тех противоэпилептических лекарственных средств,68которые имели 7-значный АТС-код (5-й уровень классификации) и показательDDD,определённыйВОЗ(Таблицаhttp://www.whocc.no/atc_ddd_index/).8)(ATC/DDDПотреблениеЛПIndex;рассчитываетсяURL:какколичество DDD на 1000 человек в сутки, что позволяет приблизительно оценитьпотребление ЛП [41].Таблица 8 – АТС-коды и установленные суточные дозы ПЭП (Центр ВОЗ пометодологии лекарственной статистики)АТС-кодN03AA02N03AA03N03AB02N03AD01N03AE01N03AF01N03AF02N03AG01N03AX09N03AX11N03AX14N03AX16N03AX18МННФенобарбиталПримидонФенитоинЭтосуксимидКлоназепамКарбамазепинОкскарбазепинВальпроевая кислотаЛамотриджинТопираматЛеветирацетамПрегабалинЛакосамидDDD oral (g)0,11,250,31,250,0081,01,01,50,30,31,50,30,3Бензобарбитал не имеет установленной Центром ВОЗ суточной дозы,поэтому для расчетов была определена, в соответствии с инструкцией помедицинскомулекарственныхприменениюсредств;препарата,URL:DDDбензонала = 0,4(Госреестрhttp://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=2dcf1964-ac78-4c48-a065-a765351416f5&t=).РасчетуровняпотребленияПЭПввидеколичестваDDD/1000льготополучателей в день (DDDs/1000 льготополучателей в день) проводился вопределенной последовательности.В начале было рассчитано количество действующего вещества в 1 упаковкепо формуле: количество действующего вещества в одной таблетке/капсуле (мг) хколичество таблеток/капсул в 1 упаковке.69Длярасчетаобщегоколичествапрепарата,отпущенногозавесьанализируемый период (NDDD), количество действующего вещества в 1 упаковкеумножается на количество отпущенных упаковок.
Если ПЭП отпускался в разныхформах выпуска, то аналогичный расчет проводился по каждой из них, затемполученные результаты суммировались.Количество отпущенных DDD (DDDs) рассчитывали по формуле: = препарата,(1)где DDDs – количество отпущенных средних суточных доз препарата;NDDD – общее количество препарата, отпущенного за весь анализируемыйпериод в граммах;DDD препарата – установленная суточная доза препарата в граммах.Показатель «количество DDD/1000 льготополучателей в день» рассчитывалипо формуле:х 1000 ,365 х количество льготоплучателей(2)где DDDs – количество отпущенных средних суточных доз препарата;365 – число дней в году;1000 – коэффициент перерасчета на 1000 льготополучателей.Анализ потребления ЛП на основе их доли в общем числе установленныхсуточных доз проводили с использованием методики «DU-90 %» (Drug Utilization90 %).
Показатель DU90 % позволяет выделить ЛП, представляющие 90 % объемаиспользования с целью оценки соответствия этих лекарств актуальнымрекомендациям. Считается, что 90 % препаратов составляют основу назначений, аоставшиеся 10 % могут включать специфические лекарства, используемые длятерапии редких состояний, а также пациентов, не поддающихся стандартнойтерапии, или тех, у кого на фоне стандартной терапии развиваются побочныеэффекты, или пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями итерапией, назначенной врачами других специальностей [134].70Частотный анализ проведен как расчет отношения количества пациентов,получивших определенный ПЭП, к общему количеству пациентов, в процентах.2.2.2. Оценка информированности врачей по проблеме мониторингабезопасности лекарственных препаратовДля определения информированности врачей по проблеме мониторингабезопасности ЛП проведено анкетирование 312 врачей различных специальностей,из них 54 – неврологов.
Анкетирование проводилось анонимно с целью полученияболее объективной информации. Нами была разработана анкета, содержащая 16вопросовивариантыответовкним,позволяющихоценитьуровеньзаинтересованности врачей в вопросах безопасности фармакотерапии, уровеньинформированности по вопросам организации системы фармаконадзора ипричины низкой активности по регистрации выявленных НПР (приложение 1). Сцелью обработки результатов исследования была сформирована электронная база,в которую вносились сведения из анкет. Анализ результатов опроса проводился сиспользованием электронных таблиц Microsoft Excel 2010. Результаты получены ввиде абсолютных значений и процентного соотношения величин.2.2.3. Ретроспективный и проспективный (лонгитюдинальный) анализамбулаторных карт больных с эпилепсией, имеющих зарегистрированныенежелательныепобочныереакции,вызванныеприемомпротивоэпилептических препаратовИзучены 359 амбулаторных карт, результаты анализа амбулаторных картвносились в базу данных, разработанную нами в соответствии с целью и задачаминастоящего исследования на базе кафедры фармакологии с курсами клиническойфармакологии, фармацевтической технологии и ПО, кафедры медицинскойгенетики и клинической нейрофизиологии ИПО ФГБОУ ВО КрасГМУ им.
проф.В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (далее – КрасГМУ), кафедры общей иклинической фармакологии медицинского института ФГАОУ ВО «Российскийуниверситет дружбы народов».Сведения, вносимые по каждой амбулаторной карте:711. № амбулаторной карты;2. Демографические сведения: пол, возраст, место жительства;3.
МНН, торговое наименование и суточная доза ПЭП, прием котороговызвал развитие НР;4. Наименование НР и система органов, к которой относятся проявления НРПЭП;6. Оценка НР по шкале Наранжо.7. Тактика врача после выявления НР: снижение дозы или отмена ПЭП,вызвавшего развитие НР, назначение дополнительной лекарственной терапии;8. Результат терапевтического лекарственного мониторинга ПЭП в плазмекрови;9.Результатмолекулярно-генетическоготестированияносительстваполиморфизмов СУР2С9*2 и СУР2С9*3.Терапевтический лекарственный мониторингТерапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) вальпроевой кислоты вплазме крови проводился на базе центральной научно-исследовательскойлаборатории (ЦНИЛ) КрасГМУ, в лаборатории ФГБУ «НИИ медицинских проблемСевера» СО РАМН (Красноярск), лаборатории «Инвитро» (Красноярск).Концентрацию вальпроевой кислоты определяли методом высокоэффективнойжидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Величина референсного значения уровнявальпроевой кислоты в крови составляла 50–100 мкг/мл.Молекулярно-генетические исследованияМолекулярно-генетическиеисследованияпроводилисьнабаземежкафедральной лаборатории медицинской генетики кафедры медицинскойгенетики и клинической нейрофизиологии ИПО ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф.В. Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России (заведующая кафедрой – д.м.н., проф.Н. А. Шнайдер) и ЦНИЛ. Проводилось исследование полиморфизмов генаCYP2C9, локализованного на хромосоме 10q24.1–24.3 и кодирующего изофермент722 С9 цитохрома Р450 печени, методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) врежиме реального времени: распространенный полиморфизм (дикий тип) CYP2C9*1, минорные полиморфизмы (мутантного типа) CYP2C9*2 (R144C, c.430С > Т – замена цитозина на тимин в положении 430); CYP2C9*3 (I359L,c.1075 А > С – замена аденина на цитозин в положении 1075).Для проведения ПЦР в режиме реального времени использованы образцывенозной крови, собранные в вакутейнер с этилендиаминтетраацетиловойкислотой - EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid, англ.) в объеме 5 мл.
Включениепациентов в настоящее исследование и забор крови для молекулярно –генетического исследования осуществлялся после подписания пациентом илиофициального представителя ребенка (родителей, опекунов) информированногосогласия, утвержденного Локальным этическим комитетом КрасГМУ. Всеговыделено 326 ДНК, в том числе: 167 образцов для исследования ассоциации НР сносительством полиморфизмов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 среди пациентов,наблюдающихся в неврологическом центре эпилептологии, нейрогенетики иисследования мозга Университетской клиники; 159 образцов для исследованиячастоты носительства в различных этнических группах (русские, якуты, тувинцы).По результатам молекулярно–генетического исследования уточнялся типметаболизма ПЭП с печеночным или преимущественно печеночным путемметаболизма: CYP2C9*1/*1 – экстенсивный метаболизатор; гетерозиготныегенотипы CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3 – медленный метаболизатор, гомозиготныегенотипы CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3 и компаунд-гетерозиготный генотипCYP2C9*2/*3 – сверхмедленный метаболизатор.ПЦР в режиме реального времени проводилась с использованием образцоволигонуклеотидных меченных флюорофором агентов (технология TaqMan, «RotorGene 6000», Corbet Life Science, Австралия).
Генотипы были определены взависимости от наличия или отсутствия продукта амплификации с использованиемдвух ДНК-зондов (в 2 направлениях полиморфизма CYP2C9), каждый из которых73содержал флуоресцентный знак и супрессоры флуоресценции. Наличие того илииного изучаемого полиморфизма (CYP2C9*2 или CYP2C9*3) определялосьналичием флуоресценции в амплифицированной смеси. Отрицательный контрольбыл включен в каждом эксперименте, где матрица ДНК для ПЦР была заменена надистиллированную воду.2.2.4. Клинико - экономический анализПри проведении клинико-экономического анализа использовали отраслевойстандарт «Клинико-экономического исследования», установленный приказомМинздрава РФ (Общие положения ОСТ 91500.14.0001–2002) [101], методмоделирования «древо решений».Модель «дерево решений» подразумевает наличие нескольких альтернатив,в качестве которых выступили традиционный и персонализированный подход кведению пациентов с эпилепсией.
Расчет проведен для каждой этнической группы:русские, тувинцы, якуты. Доля экстенсивных, медленных и сверхмедленныхметаболизаторов в каждой этнической группе соответствует данным, полученнымв собственном исследовании по определению частоты носительства полиморфныхаллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 у русских пациентов, тувинцев иякутов, страдающих эпилепсией, проживающих на территории Восточной иСеверо-Восточной Сибири [33].При расчете прямых медицинских на оказание медицинской помощинаблюдаемым больным эпилепсией учтитывались следующие затраты:1. Стоимость приобретенных препаратов вальпроевой кислоты для леченияэпилепсии в течение 1 года и курса дополнительной фармакотерапии по поводувальпроат – индуцированных НР рассчитана на основании данных «Фарминдекс»[13].2.
Стоимость тарифа на 1 посещение невролога, ТЛМ вальпроевой кислоты,определение носительства полиморфизмов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 оценивалась наосновании данных прайса ЦНИЛ КрасГМУ на 2017 год. (http://krascnil.krasgmu.ru).74Ожидаемая стоимость (затраты) лечения была рассчитана в каждой группепо формуле:С1*365 + С2*Ч1 + С3*Ч2 + Ф + С4*Ч3,(3)где С1 – стоимость средней суточной дозы вальпроатов;С2 – стоимость курса лекарственных препаратов для купирования НР ПЭП;Ч1 – доля больных, имеющих НР ПЭП;С3 – тариф на проведение ТЛМ;Ч2 - количество ТЛМ за год;Ф – стоимость фармакогенетического исследования;С4 – тариф на посещение врача – невролога;Ч3 – количество посещений в год.Не выполнялся анализ прямых немедицинских затрат, поскольку всенаблюдаемые больные с эпилепсией находились на диспансерном в НЦ УК.Прямые немедицинские затраты (транспортировка больных в медицинскуюорганизацию, спецодежда, питание и др.) были приняты как одинаковые для обеихгрупп.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
